سلول های دارای نقص در ژن های BRCA1 و BRCA2 توانایی کاهش یافته ای در تعمیر شکستگی های دو رشته ای DNA توسط روش نوترکیبی همولوگ دارا هستند که منجر به ایجاد حساسیت فوق العاده به عوامل آسیب رسان به DNA، از جمله  سیس پلاتین و مهار کننده پلی (ADP ریبوز) پلیمراز (PARP) می گردد. در این مطالعه نشان داده شده است که از دست دادن پروتئین پیچیده MLL3 / 4 و PTIP در سلول های دارای نقص در 2/BRCA1 از آسیب DNA محافظت می کند و از مرگ سلول های بنیادی جنینی دارای نقص در BRCA2 جلوگیری می کند. با این حال، کمبود PTIP فعالیت نوترکیبی همولوگ در تعمیر شکستگی های دو رشته ای DNA را فعال نمی کنید. در مقابل، عدم وجود آن مانع از وارد شدن MRE11 نوکلئاز به چنگال همانندسازی شده و چنگال همانندسازی متوقف می گردد، که به نوبه خود از تخریب گسترده رشته DNA در حال سنتز محافظت می کند. به طور کلی، کسب مقاومت نسبت به مهارکننده PARP و سیس پلاتین با حفاظت چنگال همانندسازی در سلولهای تومور دارای نقص در BRCA2 که دارای جهش BRCA2 غیر قابل برگشت هستند، همراه می باشد. اختلال در پروتئین های متعدد، از جمله PARP1 و CHD4، منجر پایان زودرس در چنگال همانندسازی می گردد که از پیچیدگی های برجسته ی سلول های توموری است که برای فرار از مداخلات درمانی و به دست آوردن مقاومت دارویی از آن استفاده می کنند.

شکل 1: نگاه اجمالی به نقش PARP 1 در تعمیر DNA

منبع:

[1] Chaudhuri AR, Callen E, Ding X, Gogola E, Duarte AA, Lee JE, et al. Replication fork stability confers chemoresistance in BRCA-deficient cells. Nature 2016;535:382-7.