این وب سایت یک وب سایت تخصصی ژنتیک است که سعی در افرایش مطالب ژنتیک در فضای مجازی فارسی زبان را دارد. همچنین ارایه دهنده کتاب، پاورپوینت، کلاس های آموزشی مجازی و نرم افزارهای تخصصی این رشته می باشد. استفاده از مطالب این وب سایت با ذکر آدرس منبع (آدرس وب سایت) بلا مانع است.

آمار سایت

نظرسنجی سایت

تا چه اندازه از کیفیت سایت جدید ما راضی هستید ؟

آمار بازدید

  • بازدید امروز : 44
  • بازدید دیروز : 26
  • بازدید کل : 213577

Achondroplasia


Achondroplasia

 


آکندروپلازی یک اختلال تک ژنی دارای توارث اتوزومال غالب با نفوذ کامل می باشد. 80-90% این بیماری به صورت جهش جدید و بدون هیچ سابقه فامیلی در فرد مبتلا دیده می شود. اگر در اثر موزائیسم گنادی در یکی از والدین رخ دهد می تواند موجب مبتلا شدن بیش از یک فرزند در خانواده شود. در موارد تک گیر سن بالای پدر ریسک ابتلا بیماری را افزایش می دهد. میزان شیوع بیماری بین 0/5 تا 1/5 در هر 10000 تولد و نرخ جهش در این بیماری بسیار بالا است و در بین 5-10×1/72 و 5-10×5/57 در هر گامت و در هر نسل تخمین زده شده است. آکندروپلازی فراوان­ترین نوع کوتولگی­ با دست و پا کوتاه می­ باشد. ویژگی­های منحصر به فرد این بیماری جثه کوچک، دست و پا کوتاه و صورتی با پیشانی برجسته و هیپوپلازی میانه صورت، انحنای زیاد ستون فقرات به سمت جلو در ناحیه کمر، محدودیت حرکت آرنج و دست سه شاخه می­ باشد.

ژنتیک بیماری:

ژن مسئول بیماری FGFR3 می باشد و در جایگاه کروموزومی 4p16 قرار دارد. در مطالعات لینکیج، همراهی آکندروپلازی و لوکوس 4p16.3 مشاهده شد. بعد از 6 ماه از اولین گزارش لینکیج عامل بیماری یعنی جهش در ژن گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست 3 (FGFR3) شناسایی شد. %98 این بیماران دارای یک جایگزینی ترانسزیشن G به A و حدود 1% جایگزینی ترانسورشن G به C در نوکلئوتید 1138 دیده می شود. این دو موتاسیون موجب قرارگیری اسیدآمینه آرژنین به جای اسید آمینه گلیسین در کدون 380 در دومین ترانسمبرانس پروتئین FGFR3 می گردد. در باقی بیماران دو جهش دیگر در این ژن که عبارتند از G375C و G346A هستند، را مسئول وقوع این بیماری می دانند.

مطالعات لینکیج با استفاده از DNA مارکرها برای ژن آکندروپلازی و هیپوکندروپلازی در ناحیه دیستال بازوی کوتاه کروموزوم 4 (4p16.3) نقشه­ برداری شد. علاوه بر این ژن ACH در لوکوس 4p16.3 با استفاده از 18مولتی­جنرییشن فامیلی[7]و  مارکر پلی­مورفیک تکرار دی­ نوکلئوتید از این ناحیه نقشه برداری شد. هیچ مدرکی دال بر هتروژنتی ژنتیکی این بیماری یافت نشد. آنالیز یک خانواده نوترکیب نشان داد که لوکوس ژن ACH ناحیه 2/5 Mb بین D4S43 و تلومر می­ باشد.

ژن FGFR3 دارای 19 اگزون می­ باشد و حدود 16/5 kb طول دارد. این ژن همولوژی بالایی از نظر ساختار با ژن Fgfr3 در موش دارد. در منطقه ´5 ژن توالی CAAT box و TATA box وجود ندارد ولی چندین جایگاه اتصال فاکتورهای رونویسی مانند SP1, AP2, KROX24, IgHC.4 و Zeste را دارا می باشد. جهش های متفاوت در ژن FGFR3 موجب فنوتیپ ­های متفاوت در بیماران می ­گردد. به عنوان مثال جهش N540K در ژن FGFR3 موجب بیماری هیپوکندروپلازی با علایم بیماری ملایم­تری در مهره ­های ستون فقرات و فنوتیپ دست ­ها می­ شود مانند نازک نی بلندتر و جهش G380R موجب علایم شدیدتر بیماری آکندروپلای می­ گردد.

شکل 1: نمای شماتیک از جهش­های گزارش شده در ژن FGFR3

 شکل2: تفاوت فنوتیپ بیماران دارای جهش G380R و N540K.

a) عکس رادیولوژی مهره­ های ستون فقرات ناحیه کمر در یک دختر هفت ساله دارای جهش G380R را نشان می دهد، همانطور که مشاهده می­ شود فاصله اینترپدیکولار[18] نسبت به یک پسر نه ساله دارای جهش N540K در شکل b کاهش یافته است. یک دختر 5 ساله دارای جهش G380R در شکل c که نسبتا نازک نی کوتاهتری از یک پسر 9 ساله دارای جهش N540K را در شکل d دارا می باشد. عکس های رادیوگرافی از یک دختر هفت ساله دارای جهش G380R در شکل e و یک دختر 18 ساله دارای جهش N540K در شکل e که دارای گردن­ ران­ های[19] کوتاه و پهن است.

بیماری­زایی:

ناحیه تکثیر کندروبلاست (سلول های نابالغ تولید کننده غضروف) در ناحیه پلاک های رشد فیزیال[9] در این بیماری درگیر می باشند. تاخیر غیرطبیعی تبدیل غضروف به استخوان موجب کوتاه شدن استخوان های توبولار و پهن شدن مهره های ستون فقرات می گردد حال آنکه استخوانی شدن غشایی (جمجمه، استخوان های صورت) تحت تاثیر قرار نمی گیرند. پلاک های رشد فیزیال دارای کلومنیزیشن[10] طبیعی ولی هایپرتروپی[11]، مرگ تدریجی[12]، آهکی شدن و استخوان شدن می باشد، بنابراین کاهش معنادار مقداری رشد مشاهده می گردد. آکندروپلازیا بیشتر نتیجه از دست رفتن مقداری تبدیل شدن غضروف به استخوان تا از شکل گیری غیرطبیعی می باشد. قطر طبیعی استخوان های فرعی با استخوانی شدن غشایی طبیعی استخوان های توبولار موجب کوتاهی و ضخیم شدن استخوان های توبولار می گردد که در نهایت باعث قامت کوتاه و نامتناسب در این بیماران می شود. در بررسی انجام شده بر روی توموگرافی­ های بیماران به این نتیجه رسیده­ اند که بین هیپوتونی و اندازه فورمن مگنوم رابطه­ ای وجود ندارد و هیپوتونی یکی از اثرات بیان پروتئین موتانت FGFFR3در مغز می­ باشد.

علایم بالینی:

تاخیر رشد در دوران جنینی و کودکی و اختلالات خواب در اثر مشکلات عصبی و تنفسی در این بیماران مشاهده می شود. مشکلات تنفسی در 75% این بیماران در زمان خواب دیده می شود که در اکثر موارد ناشی از کاهش اندازه قفسه سینه، انسداد فوقانی مجرای هوایی و در موارد نادر به علت مشکلات ستون فقرات می باشند. ناراحتی های ستون فقرات در این بیماران ناشی از کوچکی مجرای مهره های ستون فقرات می باشد که درد های ناحیه پشت، کمتر بودن حس در انگشتان دست و پا[1]، عدم تعادل[2]، فلج در قسمت پایین تنه[3] که به صورت حملاتی در هر 20 یا 30 ثانیه رخ می دهند. بر اساس بروز این مشکلات عصبی، بیماران را به چهار گروه تقسیم می کنند که عبارتند از تیپ یک با درد های ناحیه پشت، تیپ دو با شل شدن متناوبی گردشی عضلات، تیپ سه با فشردگی ریشه های عصبی، تیپ چهار با حملات ناگهانی فلج کننده. تنفس و غذا خوردن سخت، کبودی، عدم کنترل به خوبی سر که در اثر تنگی مجرای مگنوم[4] می باشند. تنگی مجرای مگنوم در ستون فقرات که باعث هيدروسفالي، خفگی در خواب و سندرم مرگ ناگهانی در کودکی و حتی در مواقعی نیز موجب هيدروسفالي در جنین می گردد. طول تنه در این بیماران طبیعی می باشد. قوز معمولا در آن ها مشاهده می شود. انحنای بیش از حد ستون فقرات در ناحیه کمر مخصوصا در کودکان نو پا دیده می شود. کفل های برجسته و شکم متورم موجب کج شدن لگن در کودکان و بزرگسالان می گردد. ویژگی های جمجمه در این بیماران عبارتند از: سر بزرگ نامتناسب، پیشانی برجسته، کاسته شدن برآمدگی بینی، هیپوپلازی وسط صورت، مجاری باریک بینی، پروگناتیسم (جلوآمدگی یک یا دو فک)، بدریختی های دهان و دندان. قسمت های فوقانی دست ها و پاها کوتاهتر از قسمت های میانی و تحتانی می باشند. انگشتان کوتاه، فرم سه شاخه ای انگشتان دست ها، پا های کوتاه و پرانتزی که به علت سستی رباط های زانو ایجاد شده اند، پوست های اضافی در ران ها در این بیماران دیده می شوند. علاوه بر آن هایپراکستنسیبیتی[5]در زانو معمولا وجود دارد اما محدودیت کشش و دوران در آرنج دیده می­ شود.

در کودکان مبتلا درد مکرر گوش میانی با امکان از دست دادن شنوایی، تاخیر در یادگیری زبان و همچنین هیپوتونی مشاهده می گردد. چاقی در این افراد موجب افزایش شدت بیماری مخصوصا در تنگی مهره های کمر و همچنین باعث افزایش مرگ با بیماری های قلبی می گردد. باروری در این بیماران طبیعی می باشد اما ریسک خطر برای زنان مبتلا در زمان حاملگی بالاتر است. مشکلات تنفسی در سه ماه سوم حاملگی افزایش می یابد. زایمان به علت کوچکی لگن، بزرگ بودن سر نوزاد مبتلا، افزایش ریسک خونریزی مغزی در زمان وضع حمل و تنگ بودن مجرای ستون فقرات برای روش بی حسی از کمر، زایمان به صورت سزارین برای این افراد توصیه می شود. این بیماران دارای هوش طبیعی می باشند اما در موقع نادری به علت هيدروسفالي و مشکلات CNS ممکن است روی هوش شان تاثیر گذارد. طول قد در مردان مبتلا 5/6 ± 131 cm و در زنان مبتلا به 5.4 ± 124 می رسد. میانگین عمر در افراد هتروزیگوت ده سال کمتر از جمعیت عمومی می باشد. آکندروپلازیا به صورت هموزیگوت دارای اختلالات تنفسی به علت بد شکلی و تخریب نخاع در قسمت بالای گردن که در اثر تنگی مجرای مگنوم، قفسه سینه است، مرگ آور می باشد. اغلب آن ها در زمان کوتاهی بعد از تولد می میرند. شدت ناهنجاری ها در عکس های رادیوگرافی افراد هموزیگوت نسبت به هتروزیگوت بیشتر و کشنده می باشند.

شکل 3: فرم سه شاخه ای در دستان یک کودک مبتلا به آکندروپلازیا. همانطور که در شکل قابل مشاهده می باشد انگشت چهارم دستان به سمت خارج منحرف شده است

روش تشخیص:

تشخیص این بیماری توسط نشانه های بالینی، در افراد مبتلا بوسیله عکس های رادیوگرافی و آنالیز موتاسیون های ژن FGFR3 انجام می پذیرد. در عکس های رادیولوژی ناهنجاری های اسکلتی همچون پیشانی برجسته، پل بینی پهن، کوچک بودن اسکلت، مگنوم فورامن کوچک، ناهنجاری های ستون فقرات مانند مهره های کوچک، فضای پهن دیسک، ناهنجاری های لگن و ناهنجاری های دست و پا قابل مشاهده است. راه های تشخیص قبل از تولد اولترا سونوگرافی و تست ژنتیک مولکولی می باشند. در اولتراسونوگرافی کاهش رشد دست ها و پا ها با طول تنه طبیعی و سر بزرگ در سه ماهه سوم قابل تشخیص می باشد که حدود یک سوم جنین های مبتلا با این نشانه قابل شناسایی هستند. در تست مولکولی قبل از تولد با نمونه CVS که از جنین گرفته می شود بطور دقیق می توان ژنوتیپ جنین مشکوک را مشخص کرد. پس از استخراج DNA از نمونه می توان با انجام PCR و استفاده از روش های RFLP و Sequencing می توان تشخیص قطعی درباره این بیماری را داد.

شکل 4: اندازه گیری ناحیه فورامینال در (A) بیمار مبتلا به آکندروپلازیا و (B) فرد سالم. همانطور که در شکل مشاهده می شود در افراد مبتلا به آکندروپلازیا این ناحیه کوچک شده است.

شکل 5: اندازه گیری ناحیه ریشه عصبی در (A) بیمار مبتلا به آکندروپلازیا و (B) فرد سالم. در این تصویر به وضوح کوچکتر بودن این ناحیه را در فرد بیمار می توان مشاهده کرد.

مدیریت بالینی:

با مساعد کردن محیط زندگی برای این بیماران می توان به مستقل زندگی کردن آن ها کمک کرد. به عنوان مثال با پایین تر قرار دادن شیرهای آب و کلید چراغ ها، استفاده از صندلی های کوتاه برای جلوگیری از آویزان شدن پاها و طراحی اسباب بازی های مناسب با انگشتان کوتاه می توان این بیماران را یاری کرد. کنترل کردن چاقی در مبتلایان نیز توصیه می­ گردد.جلوگیری از آپنه با استفاده از آدنوئیدکتومی[13]، در صورت پایداری گرفتگی تنفسی از Continuous positive airway pressure- CPAP و bilevel positive airway pressure- BiPAP در کلینیک و در مورد نادری هم احتیاج به تراکتومی نیز می­ باشد. درمان با هورمون رشد تاثیر کوتاه مدتی بر سرعت و میزان رشد دارد. هیدروسفالی در مبتلایان موجب ونتریکومگالی[14] می­ گردد که نیاز به جراحی برای کاهش عوارض هیدروسفالی دارند. برای کیفوز نیاز به حمایت های مناسب در زمان نوزادی است و استفاده از ارتوز توراککوبوساکرال[15] در دوران کودکی توصیه می­ گردد. بهره­ گیری از جراحی برای مبتلایانی دارای کیفوز که از زمان کودکی مورد حمایت قرار نگرفته­ اند انجام می­ گیرد. عمل­ های جراحی برای کاهش فشار بر روی نخاع در ناحیه گردن، لامینکتومی[16] ، استئوتومی[17] و دراز کردن استخوان­های بلند برای این بیماران انجام می­ پذیرد اما عمل­های غیر ضروری به علت ریسک بالقوه داروهای بیهوشی در مبتلایان توصیه نمی­ شود[11]. درمان عفونت­های مکرر گوش میانی برای جلوگیری از ناشنوایی در بیماران انجام می ­پذیرد.

 

[1]Lower extremity sensory changes

[2] Incontinence

[3] Paraplegia

[4]Magnum

[5] Hyperextensibility

[6] Immunoprecipitation

[7] multigenerational families

[8] mitogen-activated protein kinase

[9] Physeal growth plates

[10] Columnization

[11] Hypertrophy

[12] Degeneration

[13] Adenoidectomy

[14] ventriculomegaly

[15] thoracolumbosacral orthosis

[16] laminectomy

[17] osteotomy

[18] interpedicular distance

[19] femoral necks

  انتشار : ۳۱ شهریور ۱۳۹۵               تعداد بازدید : 2403

برچسب های مهم

دیدگاه های کاربران (0)

سوالات پرسش ها و مسئله های فصل دوم فیزیک یازدهم (docx)

سوالات پرسش ها و مسئله های فصل دوم فیزیک یازدهم (docx)

سوالات تایپ شده پرسش ها و مسئله های فصل دوم فیزیک یازدهم ... ...

اگر به یک وب سایت یا فروشگاه رایگان با فضای نامحدود و امکانات فراوان نیاز دارید بی درنگ دکمه زیر را کلیک نمایید.

ایجاد وب سایت یا
فروشگاه حرفه ای رایگان

دانشنامه بیماری های ژنتیک- کلاس های آموزشی مجازی- کتاب - پاورپوینت- نرم افزار

فید خبر خوان    نقشه سایت    تماس با ما