این اختلال اکثرا بصورت اسپورادیک است ولی در مواردی با دو الگوی وراثت اتوزومال مغلوب و اتوزومال غالب نیز مشاهده می ­شود. میزان بروز آن 0/2 در 1000 نفر و میزان شیوع فراوانی این بیماری 1 در 40000 تولد برآورد شده است. 65% این بیماران مونث می باشند. در سال 1912، کلیپل- فایل برای اولین بار گزارش داده شد که در بیماری با گردن کوتاه، خط رویش پایین مو در پشت سر و کاهش میزان حرکت گردن به علت به هم پیوستن چند مهره گردن مشاهده گردید. امروزه اینگونه علایم را با عنوان سندرم کلیپل- فایل می­ شناسند.

ژنتیک بیماری:

جایگاه کروموزومی  ،KFS1: 8q22، KFS2: 17q21 و KFS3: 12p13.31 می باشد. ژن­های دخیل در این بیماری عبارتند از GDF6, GDF3 و MEOX1.  موتاسیون های متفاوتی در ژن GDF6 سبب ایجاد تیپ اول این بیماری با توارث اتوزومال غالب می­ گردد. این ژن کد کننده پروتئین فاکتور 6 رشد که از اجزای سوپرفامیلی فاکتورهای رشد ترانسفورمینگ بتا[9] می باشد. عملکردGdf5 ،Gdf6 و Gdf7 در شکل گیری طبیعی استخوان بویژه در اتصالات دنده ها و جمجمه ثابت شده است. موتاسیون در ژن GDF3 موجب ایجاد تیپ سوم این بیماری می­ شود. در برخی از مواردی که توارث این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب گزارش شده استّ، جهش در ژن MEOX1  را عامل بیماری معرفی کرده­ اند. نوع جهش ­های دیده شده در ژن GDF6 جهش نقطه­ ای هتروزیگوت، جهش در ژن MEOX1 جهش نقطه ­ای هموزیگوت و جهش در ژن GFD3 جهش نقطه ­ای می باشند. بعلاوه ژن GDF6 دارای دو اگزون، ژن MEOX1 دارای سه اگزون و ژن GDF3 دارای دو اگزون است.

این سندرم دارای چهار زیر تیپ های کیلینیکی است که عبارتند از: تیپ اول، دارای پیوستگی گسترده مهره های گردنی و سینه ای و دارای توارث غالب، تیپ دوم، پیوستگی در یک یا دو مهره، اکسی پیتوآتلنتال پیوسته[14]، آنومالی های مهره های سینه ای کمتر از پیوستگی مهره های گردن سینه ای مشاهده می گردد. تیپ سوم، پیوستگی در هر دو ناحیه مهره های گردن و سینه که در ناحیه مهره های سینه کمتر مشاهده می گردد. تیپ چهارم، دارای چسبندگی مهره ­ها، آنومالی­ های دهان همراه با سندرم Wildervank و توارث وابسته به جنس می­ باشد. در تیپ های اول و سوم آنومالی های مختلف عصبی، پوستی، قلبی، ماهیچه ای، اسکلتی و دهانی مشاهده می­ شود. زایمان سخت، ناهنجاری های صورت همراه با sprengel deformity، زایده اضافی در گوش و پتریژیوم کلی[15]، ناراحتی های عصبی منجر به مرگ زودرس، نیز دیده می­ شود. در تیپ دوم، ظاهر و طول عمر طبیعی، عوارضی مانند استئوآرتریت، اتصال مهره های اطلس و اکسی پتیو، حرکت بالا مهره های فوقانی گردن باعث افزایش ریسک آسیب های عصبی با نشانه های بیماری که در دهه اول و دوم مشاهده می گردد. کوتاهی گردن باعث افزایش ریسک پیشرفت اسپوندیلوز[16] در گردن با افزایش سن می گردد. فرم­هایی از KFS وجود دارند که شامل KFS2 با توارث اتوزوم مغلوب و به علت جهش در ژن MEOX1 بر روی لوکوس کروموزومی 17q21 ایجاد می­ گردند. KFS3 با جهش در ژن GDF3 واقع بر کروموزوم 12p13 و توارث آن اتوزومال غالب می باشد. در بیماران کلیپل- فایل با آنومالی های اوروژنیتال همراهی ژن MURCS نیز دیده می شود.

علایم بالینی:

عللی که برای تنوع فنوتیپی در این بیماران ذکر شده است عبارتند از تنوع بیان در ژن های خاص، همراهی فنوتیپ ها به دلیل حذف یا به هم ریختگی قسمت بزرگ ژنی است که موجب تداخل در عملکرد چندین ژن می گردد. در سندرم کلیپل- فایل خانوادگی چسبندگی ارثی مهره های ستون فقرات بعلاوه آنومالی های ارثی دیگر مانند آنومالی های اتولارنگولوژیکال[1]، کرانیوفاسیال[2] مشاهده می گردد. در بیش از 50% بیماران گردن کوتاه و پرده دار، خط رویش پایین مو در پشت سر، کاهش میزان چرخش گردن به همراه مهره های گردنی پیوسته، مشاهده می گردد. عدم تقارن اجزای صورت، شکاف کام، کج بودن گردن، همراهی با آنومالی های انحنای ستون فقرات (در 60% موارد)، deformitysprengel (در 30% موارد) که ممکن است با هیپوپلازی شانه، شانه ثابت همراه با آنومالی های شامل دنده های پیوسته، عدم تقارن دیواره قفسه سینه، دنده های گردنی و شکاف مهره های گردنی باشد. اختلال شنوایی ( در 30% موارد)، ناهنجاری های کلیوی ( در 35% موارد) شامل آژنز[3] یک کلیه، چرخش غیر طبیعی کلیه[4] ، کلیه نعل اسبی، کلیه نابجا، لگنچه کلیه و حالب دوتایی، نقص کلیوی نیز در این بیماران مشاهده شده است. بیماری های قلبی مادرزادی (در 14% موارد)، Hemifacial microsomia، نقص لوله عصبی، پتوز[5]، سندرم گردنی- چشمی- شنوایی (Wildervanck) شامل از دست دادن شنوایی، پیوستگی مهره های گردنی، فلج یکطرفه با بولب منقبض شده (Duane syndrome) می باشد. فلج ماهیچه ای و عصبی، گردن درد، بی ثباتی بیش از حد مهره گردنی فوقانی، مشکلات عصبی در اثر ناراحتی های مستقیم آن و یا فشار[6] روی ریشه عصبی و از فشردگی طناب نخاعی مانند آنومالی های عصب گردنی، رادیوکولوپاتی[7] گردنی از درگیری ریشه عصبی، علائم حاصل از فشردگی طناب نخاعی شامل تشنج، انقباضات شدید، ضعف ماهیچه ای و فلج کامل هم دیده شده است.

شکل1: ظهور علائم عمومی سه گانه بیماری کلیپل فایل در یک پسر 10 ساله که عبارتند از گردن کوتاه، خط رویش پایین و محدودیت حرکت گردن

بیماری­زایی:

 هنوز اتیولوژی ژنتیک بیماری بخوبی شناسایی نشده است. مکانیسم بیماری اختلال در مراحل سگمنتاسیون مهره های ستون فقرات است. در حال حاضر بر این باور هستند که سندرم کلیپل- فایل و deformitysprengel ناشی از نقص در سلول­های post-otic neural crest (PONC) می­ باشد.

 روش تشخیص:

سنجش شنوایی برای اندازه گیری میزان از دست دادن شنوایی و اولتراسونوگرافی کلیه برای این بیماران انجام می­ پذیرد. عکس برداری برای بررسی پیوستگی مهره های گردن که نشانه بارز سندرم کلیپل فایل است صورت می­ گیرد که در تیپ اول با پیوستگی مهره های گردنی C2-C3 با چسبندگی مهره اطلس به ناحیه پس سری، در تیپ دوم با پیوستگی بزرگی در مهره های گردن با اتصال غیرطبیعی occipitocervical و در تیپ سوم با دو قطعه مهره ای بلاک شده بوسیله یک فضای باز دیده می­ شود. آنومالی های دیگر اسکلتی مانند مهره های پهن و عریض، فقدان فضاهای دیسک نیز دیده می­ شود. CT اسکن برای تشخیص ریشه های عصبی و امپینگمنت طناب نخاعی با استئوفیت مناسب می­ باشد. MRI برای ارزیابی ناپایداری و ریسک مشکلات عصبی مانند ناپایداری مهره ها، فشردگی نخاع، سیرنگومیلی[8] کاربرد دارد.

شکل 2: deformity sprengel در شانه چپ یک دختر 3 ساله بیمار با چسبندگی مهره­ های گردن در تصویر CT اسکن بخوبی قابل مشاهده است.

مشاوره ژنتیک:

در اتوزومال غالب احتمال وقوع مجدد در صورتیکه یکی از خواهران یا برادران مبتلا باشند افزایش نمی یابد زیرا که این بیماری اکثرا به علت جهش جدید رخ می­ دهد، مگر اینکه یکی از والدین مبتلا به این اختلال باشند. در مورد توارث اتوزومال مغلوب این بیماری هر دو والد ناقل هستند و در هر بارداری به احتمال 25% فرزند مبتلا خواهند داشت. تشخیص قبل از تولد چسبندگی مهره ها با روش اولتراسونوگرافی که بسیار سخت می باشد توصیه نمی گردد و روش PND به این والدین توصیه می شود. این بیماران باید برای ناراحتی های کلیوی، قلبی و آنومالی های شنوایی تحت درمان قرار گیرند. توصیه به استفاده از گردنبند طبی، انجام حرکات کششی و استفاده از داروهای مسکن می گردد. انجام جراحی برای اصلاح sprengel deformity نیز برای این بیماران انجام می گیرد. برای درمان مشکلات حرکتی گردن و مشکلات ستون مهره­ ها و اصلاح اسکولیوز از جراحی می­توان بهره برد.

[1] . Otolaryngological abnormalities

[2] . Craniofacial abnormalities

[3] . Agenesis

[4] . Malrotation

[5] . Ptosis

[6] . Impingment

[7] Radiculopathy

[8] Syringomyelia

[9] . the transforming growth factor-beta superfamily

[10] . Growth differentiation factor-6

[11] . Philtrum

[12] . Micrognathia

[13] . Brachydactyly

[14] Occipitoatlantal fusion

[15] Pterygiumcolli

[16] Spondylosis