آلکاپتونوریا 

این بیماری یک اختلال تک ژنی با الگوی وراثت اتوزومال مغلوب[1] می باشد که میزان بروز[2] آن 1 در 250000 تا 1 در 1000000 تولد در جهان تخمین زده می شود. آلکاپتونوریا به وسیله گارود به عنوان یک اختلال متابولیسم مادرزادی در اوایل قرن بیستم شرح داده شد. در نهایت وی با مطالعاتی که بر روی بیماران آلکاپتونوریا و خانواده هایشان کرد این ایده که اختلالات مادرزادی متابولیسمی نتیجه نقص یک آنزیم است، را ارائه کرد. این نظر بعدها پایه گذار فرضیه یک ژن یک آنزیم شد. بروز این بیماری در هر دو جنس برابر است ولی فنوتیپ بیماری در مردان شدیدتر می­ باشد.

شکل ۱: مسیر متابولیکی اسید آمینه در افراد سالم و مبتلا به آلکاپتونوریا

ژنتیک بیماری

جایگاه کروموزومی ژن دخیل یعنی ژن هموژنتیسات ۱و۲-دی اکسیژناز (HGD) لوکوس 3q21-23 می باشد. 90% بیماران دارای جهش بد معنی هستند ولی جهش های بی معنی و اینترونیک که موجب تغییر چارچوب خواندن می­ گردند، نیز مشاهده شده است. ژن HGO انسانی در قارچ آسپرژیلوس نیدولانس کلون شد. این ژن پروتئین 445 اسید آمینه­ ای که دارای همولوژی بالایی با ژن Aspergillus hmgA است، را کد می­ کند. بیان بالا HGO در پروستات، روده کوچک، کلون و کبد با نورترن بلات به اثبات رسیده است. این ژن دارای 14 اگزون می باشد و حدود 60 kb از ژنوم را در بر می ­گیرد. پلی مورفیسم های مختلفی در این ژن وجود دارد. این ژن یک پروتئین 49973 دالتونی با 445 اسید آمینه ­ای که یک دایمر متشکل از دو تریمر که ایجاد یک هگزامر کاربردی می­ کند، را کد می نماید. اغلب جهش­ های بیماری­ زا در اگزون­های 3، 6، 8 و 13 قرار دارند.

شکل ۲: محل قرارگیری لوکوس ژن HGD در کروموزوم ۳

در بحث همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ[3]، می­ دانیم که کبد انسان روزانه ۱/۵ کیلوگرم اسید هموژنستیک را بوسیله آنزیم اسید هموژنستیک اکسیداز تجزیه می­ نماید. برای بروز علایم بیماری باید آنزیم فعالیت خود را تا 99% از دست دهد. تنوع در میزان فعالیت آنزیم در رابطه با میزان ارتباط ژنوتیپ با فنوتیپ به روشنی مشخص نیست. مطالعه اثر جهش­ های متفاوت بر روی میزان فعالیت آنزیم مذکور انجام گرفت که نشان داد، جهش­ هایی که کاهش متعادل فعالیت آنزیم را در پی دارند، همیشه با بروز همراه نیست.

علایم بالینی

بیماران آلکاپتونوریا معمولا در ظاهر قابل تشخیص نمی باشند. ادرار آن ها در صورت که در مجاورت هوا باقی بماند، تیره می گردد. ادرار این بیماران حاوی مقدار زیادی مواد قلیایی[4] است که علت تیرگی آن در زمان مجاورت در هوا می باشد. در بیماران مبتلا به آلکاپتونوریا هیچ نشانه ای در سنین کودکی یا بالغین جوان، مگر در موارد نادر، دیده نمی شود. در سنین بالاتر پیگمان های روی صلبیه یا غضروف گوش مشاهده می گردد که به آن ها اکرونوز گفته می شود. پراکندگی گسترده ای این پیگمان ها در نواحی غضروف گوش، صلبیه و بافت های پیوندی مشاهده می شود. پیگمان ممکن است در جراحی با در معرض هوا قرار گرفتن بافت ها سریعا ظاهر شوند. این پیگمان ها می توانند در سرتاسر پوست از جمله چانه، پیشانی، زیر بغل و ناحیه تناسلی و همچنین در بیماران بزرگسال آرتریت اکرونوزیک[5] نیز مشاهده شوند. در برخی از این بیماران روماتوئید آرتریت به علت وجود یک دوره حاد التهابی مشاهده می شود. کاهش حرکت مفاصل و آنکیلوزها[6] معمولا در پی واکنش های التهابی بوجود می آیند. ممکن است فضای دیسک های بین مهره ای دچار رسوب کلسیم گردد، حتی گاهی فیوژ شدن مهره ها که به آن اصطلاحا تظاهر نی مانند می گویند، نیز دیده می شود. در مقایسه با بیماری روماتوئید استئوفیت یا کلسیفیکیشن کمتری وجود دارد. میانگین این ضایعات حدوداً 8 سانتی متر هستند. در مقایسه با استئوآرتریتیک بیشترین صدمه ها در دو ناحیه کفل و شانه می گذارند که معمولا با اکرونوز همراه است، البته در اتصال ساکروایلیاک دیده نمی شود. در حالیکه در استئوآرتریتیک مفاصل دچار صدمه شده اند و کلسیفیکیشن وتر ها را در بر گرفته است. در بیماران مبتلا به آلکاپتونوریا آتریتیس می توان موجب بستری شدن حتی احتیاج به صندلی چرخ دار را موجب گردد. ناراحتی های قلبی در بیماران مبتلا به آلکاپتونوریا بسیار شایع می باشند. التهاب دریچه های میترال و آئورتی ممکن در کالبدشکافی دیده شود. آماس آئورتیک یا کلسیفیکیشن دریچه های میترال و آئورت معمولا وجود دارد. انفارکتوس میوکارد که معمولا موجب مرگ می گردد در پی کلسیفیکیشن رگ های قلبی ایجاد می شود. همچنین در سنین بالاتر بیماران دچار سنگ کلیه هم می­ گردند. بروز علایم همچون اکرونوز و مشکلات اسکلتی عضلانی از سن 30 سالگی رخ می­ دهند.

شکل ۳: اکرونوز در صلبیه چشم و لاله گوش

بیماری­زایی

هموژنتیسیک اسید یک میان واکنش طبیعی در کاتابولیسم اسید آمینه های آروماتیک فنیل آلانین و تیروزین می باشد. تجمع این ماده بر اثر نقص در فعالیت هموژنتیسیک اسید اکسیداز می باشد. این آنزیم در کبد و کلیه پستانداران وجود دارد. این آنزیم هموژنتیسیک اسید به مالیل استواستیک تبدیل می نماید که نهایتا به فوماریک و استواستیک تبدیل می گردد. در این بیماران هموژنتیسیک اسید به بنزوکئوینن استیک اسید تبدیل می گردد که منومر های تشکیل دهنده پیگمان های پلی مر اکرونوتیک می باشند.

شکل ۴: در بیماران مبتلا به آلکاپتونوریا هموژنتیسیک اسید به بنزوکوینن استیک اسید که منومر پلی مر های سیاه هستند، تبدیل می گردد.

روش تشخیص

ادرار بطور طبیعی حاوی گلوکز نمی باشد، بنابراین تست ادرار فقط با استفاده از گلوکز اکسیداز، قادر به شناسایی آلکاپتونوریا می باشد. هموژنتیسیک اسید، نقره ی درون شیره محلول کلودین عکاسی را احیا می کند. هموژنتیسیک اسید با استفاده کروماتوگرافی کاغذی نیز قابل شناسایی است که اغلب در ادرار و ارگانیک اسید پیدا می شود. برای اندازه گیری مقدار آن از روش کروماتوگرافی HPLC استفاده می شود. یک بالغ مبتلا به آکندروپلازیا روزانه 8-4 گرم اسید هموژنتیسیک دفع می گردد. ترکیبات دفع شده در بیماران در پلاسما خون شان بسیار کم یافت می گردد. البته مقدار ایزوتوپ های پایدار پلاسما این بیماران که با استفاده از کروماتوگرافی گازی استاندارد اندازه گیری شده است، بیشتر از پلاسمای فرد طبیعی می باشد. در عکس های رونتگنوگرافی[7] استئوآتریتیس متعددی در این بیماران دیده می شود. با آنالیز جهش DNA روی سلول های جنین از نمونه های آمنیوسنتز و CVS نوع جهش مسبب بیماری در ژن مذکور مشخص می گردد و می توان در سایر اعضا خانواده وجود این جهش را چک کرد.

شکل ۵: نمونه ادرار (Aقبل و (Bبعد ا ز اضافه شدن هیدروکسید سدیم

شکل ۶: عکس رادیولوژی مهره­ های کمر از پهلو یک بیمار مبتلا به آلکاپتنوریا که کاهش فضای دیسک و اسکلیوزیس را نمایش می­دهد.

مدیریت بالینی

استفاده از ترکیبات کاهنده مانند اسکوربیک اسید که مانع اکسید شدن هموژنتیسیک اسید به بنزوکوینن استیک اسید می شود اما موجب کاهش میزان هموژنتیسیک اسید در ادرار بیماران نمی گردد ولیکن تمایل تیره شدن ادرار بیماران را در مجاورت هوا کاهش می دهد. هموژنتیسیک اسید مهارکننده رشد سلـول هـای کنـدروسیـت مفاصـل انسـان می باشد که اسید اسکوربیک می تواند با تشکیل C-هموژنتیسیک اسید مانع اتصال هموژنتیسیک اسید به بافت های همبند شده و از اثرات منفی آن بر روی مفاصل جلوگیری کند.

درمان

درمان با 2- (2- نیترو 4- تری فلورومتیل بنزویل) 1،3- سیکلوهگزاندیون یا NTBC(نیتیسینون) موفقیت آمیز می باشد. این ماده مهارکننده 4- هیدروکسی فنیل پیروات دی اکسیژناز است که تولید کننده هموژنتیسیک اسید می باشد NTBC در درمان تیروزینمیا تیپ I نیز موفقیت آمیز هست. بـرای درمان آتریتیـس اورتوپدی توصیه می­ گردد. حدود 50% بیماران به جراحی کفل، زانو و شانه احتیاج پیدا می­ کنند.

[1] Autosomal recessive

[2] Incidence

[3] Genotype-phenotype correlation

[4] Alkali

[5] Ochronotic arthritis

[6] Ankyloses

[7] Roentgenographic