آلبینیسم (زالی)

آلبینیسم جزء گروه بیماری های ارثی دارای نقص در سنتز ملانین می باشد که منجر به کاهش رنگدانه ای مادرزادی می گردد. در صورتیکه پوست، مو و چشم ها را در بر گیرد به آن آلبینیسم چشمی - پوستی[1] و در صورتیکه فقط محدود به چشم ها شود به آن آلبینیسم چشمی[2] گویند. در آمریکا تخمین زده شده است که از هر 17000 نفر یک نفر مبتلا به آلبینیسم می باشد.

بیماری آلبینیسم دارای هتروژنتی ژنی می باشد که بر این اساس به دو دسته تقسیم می گردد. دسته اول آلبینیسم چشمی - پوستی (OCA) فنوتیپ معمول برای یک اختلال ژنتیکی مغلوب نقص در سنتز ملانین است. جهش ها در 12 ژن موجب این فنوتیپ می شود. جهش در این ژن ها موجب کاهش سنتز ملانین در ملانوسیت ها می گردد. آلبینیسم چشمی - پوستی که فقط پوست و چشم درگیر می کند به آلبینیسم چشمی - پوستی نوع یک (OCA1) به سه گروه OCA1A, OCA1B, OCA1ts، آلبینیسم چشمی - پوستی نوع دو OCA2 آلبینیسم چشمی - پوستی نوع سه OCA3، آلبینیسم چشمی - پوستی نوع چهار OCA4، آلبینیسم چشمی - پوستی نوع پنج OCA5، آلبینیسم چشمی - پوستی نوع شش OCA6 و آلبینیسم چشمی - پوستی نوع هفت OCA7 طبقه بندی می شود. تیپ های نامعمول آلبینیسم چشمی - پوستی با بروز پیچیده ای مانند هرمانسکی- پودلاک[3] سندرم هاوچدیاک- هیگاشی سندرم[4] را می توان نام برد.

دسته دوم آلبینیسم چشمی به دو نوع، آلبینیسم چشمی نوع اول (OA1) که دارای توارث وابسته به X مغلوب است و آلبینیسم چشمی با توارث اتوزومال مغلوب (AROA) تقسیم می شوند.

ملانین یک رنگدانه محافظ در برابر نور در پوست می باشد. UV نور خورشید را جذب می نماید و از تخریب پوست جلوگیری می کند. پوست طبیعی در برابر نور خورشید رنگدانه ملانین پوست را افزایش می دهد. بیماران مبتلا به آلبینیسم برای سوختگی آفتاب دارای ریسک بالاتری هستند.

شکل1: مسیر متابولیکی سنتز ملانین از تیروزین را نشان می دهد.

ژنتیک بیماری:

عامل بیماری OCA1 جهش های ژن تیروزیناز (TYR) واقع بر 11q14.21 می باشد. تیپ های مختلفی از این جهش ها (بد معنی، بی معنی و تغییر چارچوب) وجود دارند که موجب OCA1A و OCA1B می شوند. در تیپ OCA1A که آلبینیسم تیروزیناز منفی (آنزیم کاملا غیر فعال) است در اثر جهش های نال[5] ژن تیروزیناز می باشد. بیش از 100 جهش در طول این ژن گزارش شده است. هتروزیگوت های مرکب حاصل از جهش های مختلف والدین نیز موجب این بیماری می شوند.

در تیپ OCA1B تیروزیناز با فعالیت کم که ناشی از جهش های لیکی[6] در ژن تیروزیناز می باشد دیده می شود. در این تیپ زرد آلبینیسم 5-10% فعالیت آنزیم تیروزیناز وجود دارد که ناشی از جایگزینی باز در این ژن است که موجب کاهش فعالیت آنزیم شده است. 

OCA1st در این تیپ از بیماری آنزیم تیروزیناز نسبت به دما ناپایدار می باشد و موجب کاهش فعالیت طبیعی آنزیم می گردد. اولین بیماری که با این تیپ گزارش شد دارای یک جهش بد معنی در ژن آنزیم تیروزیناز بود.

OCA2 آلبینیسم با فعالیت طبیعی تیروزیناز، جهش های ژن رقت چشم صورتی[7] یا ژن P که در جایگاه کروموزومی 15q11-13 قرار دارد را مسئول این فنوتیپ می دانند. همولوگ این ژن در موش ژن رقت چشم صورتی یا ژن P نام دارد. این منطقه تغییر یافته در سندرم های پرادرویلی و آنجلمن حذف شده است که گویا رابطه نزدیک بین OCA2 با سندرم های پرادرویلی و آنجلمن می باشد.

OCA3 یا آلبینیسم قهوه ای حاصل جهش در ژن پروتئین یک وابسته به تیروزیناز[8] (TRP1) واقع در 9p23 می باشد. این ژن همولوگ ژن قهوه ای در موش است. جهش در این ژن موجب سینرژیستیک با پلی مورفیسم یا جهش های با فعالیت کاهش یافته در OCA1 یا OCA2 می شوند.

OCA4 حاصل جهش در ژن MATP واقع در 5p13.2 می باشد که دارای 7 اگزون است و حدودا 40 kb از DNA ژنومیک را در بر می­ گیرد. پروتئین MATP 530 اسید آمینه­ ای شامل 12 دومین ترانس ممبرن می­ باشد که توالی و ساختار بسیار شبیه ترانس ممبرن­ های ساکاروز گیاهی است که در سلو­ل­ های ملانوزومال مشاهده می­ شود.

OCA5 نتیجه اختلال واقع در 4q24 می باشد که هنوز ژن آن ناشناخته است.

OCA6 نتیجه جهش در ژن SL24A5 واقع در15q21.1 می باشد.

OCA7 نتیجه جهش در ژن C10ORF11 واقع در 10q22 می باشد.

بیماریزایی:

ملانین یک رنگدانه محافظ کننده در برابر نور خورشید در پوست می باشد که اشعه UV موجود در نور خورشید را جذب می نماید و از تخریب پوست جلوگیری می کند. در پوست طبیعی در برابر نور خورشید میزان ملانین افزایش می یابد تا از تخریب پوست جلوگیری نماید اما در بیماران مبتلا به آلبینیسم این توانایی وجود ندارد و میزان آفتاب سوختگی را افزایش می دهد. نتیجه فقدان ملانین در طول تکوین چشم هیپوپلازی فووآ [9] و تغییرات ارتباطات عصبی مابین شبکیه و مغز می باشد. در مسیر متابولیکی ملانین یک سری واکنش وجود دارد که تیروزین را به دو تیپ ملانین ایملانین سیاه-قهوه ای[10] و فئوملانین قرمز-بلوند[11] تبدیل می نمایید. تیروزیناز یک آنزیم اصلی در مراحل تبدیل کننده تیروزین به ملانین می باشد و همچنین مسئول تبدیل تیروزین به DOPA و سپس به دوپاکوینون که در پی آن به ایملانین یا فئوملانین می باشد. در بیماران مبتلا به آلبینیسم چشمی- پوستی در اثر جهش در این ژن پروتئین تیروزیناز در شبکه آندوپلاسمی باقی می ماند و تخریب می­ گردد و در نتیجه بیوسنتز ملانین دچار اختلال می ­شود.

دو آنزیم دیگر که در ایجاد ایملانین درگیر می باشند عبارتند از پروتئین وابسته یک به تیروزیناز[12](TRP1,DHICA oxidase) و پروتئین وابسته دو به تیروزیناز[13](TRP2, dopachrome tautomerase). جهش در TRP1 موجب بیماری OCA3 و در TRP2 ایجاد آلبینیسم نمی نماید. پروتئین P یک پروتئین غشایی ملانوزومال[14] که اعتقاد بر این است که انتقال دهنده تیروزین برای سنتز ملانین می باشند. جهش در ژن P موجب ایجاد بیماری OCA2 می گردد.

تکوین سیستم بینایی وابستگی زیادی به وجود رنگدانه ملانین دارد. مسیریابی اشتباه مسیر های رتینوگنیکولات که نتیجه غیرطبیعی بودن تقاطع فیبر های عصبی بینایی است. پراکندگی نور در چشم باعث احساس ترس از نور و کاهش بینایی می شود. نور تخریب شبکیه را تشدید می کند و موجب کاهش بینایی می گردد. هیپوپلازی فووآ فاکتور اصلی کاهش دید در این بیماران می باشد.

شکل 2: مقایسه ساختار تقاطع فیبرهای تمپورال[15] در چشم طبیعی و بیمار مبتلا به آلبینیسم

علائم بالینی:

پوست، مو و چشم بی رنگ در اثر عدم سنتز ملانین علامت شاخص بیماری است که ممکن در آلبینیسم چشمی مشهود نباشند. کاهش توانایی بینایی به علت هیپوپلازی فووآ، عنبیه مات در اثر کاهش رنگدانه های عنبیه، رگ های کوروئیدی آشکار به علت کاهش پیگمان های شبکیه، ترس از نور به علت غیر طبیعی بودن رنگدانه های عنبیه، مسیرهای غیر طبیعی بینایی در اثر کیاسما غیر طبیعی فیبرهای عصبی بینایی، انحراف چشم متناوبی[16]، دوربینی[17]، نزدیک بینی[18] و استیگماتیسم در این بیماران معمولا مشاهده می شود.

شیوع آلبینیسم چشمی - پوستی تیپ یک (OCA1) حدوداً 1 در 40000 نفر می باشد. در بیماری OCA1A فنوتیپ همانند OCA تیروزیناز منفی کلاسیک می باشد. فرم غالب این بیماری است. مو و پوست سفید بدون اسمر و عنبیه آبی و مات (که با افزایش سن تیره نمی شود)، هیپوپلازی فووآ، دارای خطر آفتاب سوختگی و سرطان پوست، کاهش توانایی بینایی کمتر از 400/20، ترس از نور و نیستاگموس در این تیپ نیز مشاهده می شوند.

شکل ۳: نوزاد مبتلا به آلبینیسم چشمی و پوستی تیپ OCA1A 

به آلبینیسم چشمی - پوستی یک B(OCA1B) موتانت زرد تیپ OCA یا آمیش آلبینیسم[19] و یا اکسانتوس آلبینیسم[20] نیز اطلاق می گردد. در این تیپ درجات رنگدانه های پوست از کمترین مقدار تا نزدیک به پوست طبیعی متغییر می باشد. رنگدانه های پوست، مو و چشم با افزایش سن بیشتر می شوند. همین طور لک های پوستی در اثر نور خورشید در این بیماران مشاهده می شود. رنگدانه مو زرد در سال های اولیه زندگی به فئوملانین قرمز- زرد[21] در مو، چشم و پوست تبدیل می گردد. کاهش بینایی با افزایش سن اصلاح می شود.

شکل ۴: دو فرزند مبتلا به آلبینیسم OCA1B یک خانواده را نشان می دهد که در فرزند اول رنگدانه های پوست، مو و چشم با افزایش سن بیشتر شده است و رنگ موی او به قرمز تغییر رنگ پیدا کرده است. در فرزند نوزاد خانواده علایم بیماری شدیدتر قابل رویت می باشد.  

آلبینیسم حساس به دما (OCA1st) یک زیر تیپ OCA1B می باشد. موتاسیون در ژن تیروزیناز که باعث ایجاد یک آنزیم تیروزیناز حساس به دما می گردد. فعالیت آنزیم تیروزیناز حساس به گرما حدوداً 25% فعالیت آنزیم تیروزیناز طبیعی را در دمای 37 سانتیگراد دارا می باشد. مو در دست ها و پا ها (نواحی سرد تر بدن) تیره و در زیر بغل و فرق سر سفید می باشد. رنگدانه در دوران جنینی در این بیماران وجود ندارد زیرا دمای بدن جنین بالا است.

شیوع تقریبی آلبینیسم چشمی - پوستی تیپ دو (OCA2) یا آلبینیسم چشمی - پوستی تیروزیناز مثبت 1 در 15000 نفر می باشد. این تیپ از بیماری دارای فنوتیپ های متغییری است. درجات متفاوتی از فقدان رنگدانه حتی وجود رنگدانه به مقدار پوست طبیعی، فقدان رنگدانه سیاه (ایوملانین[22]) در پوست، مو و چشم در هنگام تولد، تکوین آهسته رنگدانه با افزایش سن، افزایش رنگدانه که موجب اصلاح بینایی می گردد در این بیماران مشاهده می شود.

شکل ۵: شخص مبتلا به آلبینیسم OCA2 آفریقا جنوبی که دارای جهش در ژن P می­ باشد. وی دارای موهای قهوه­ای روشن و پوست روشن همراه با نیستاگموس است.

آلبینیسم چشمی - پوستی تیپ سه (OCA3) که قبلا به آن آلبینیسم چشمی - پوستی قرمز/خرمایی گفته می شد. شیوع آن مشخص نشده است. فنوتیپ آن در بیماران آفریقایی مو و پوست قهوه ای روشن، عنبیه آبی- قهوه ای می باشد. فنوتیپ چشم در این بیماران با علائم رایج مانند عنبیه مات، نیستاگموس، استرابیسم یا هیپوپلازی فووآ همراهی ندارد. فنوتیپ این نوع بیماری در سفید پوستان اروپایی و آسیایی ها ناشناخته است.

شکل ۶: نوزاد مبتلا به آلبینیسم چشمی و پوستی تیپ OCA3 می باشد.وی دارای موهای قهوه­ای و کاهش پیگمان­های پوست است.

آلبینیسم چشمی – پوستی تیپ چهار (OCA4) دارای شیوع 1 در 85000 در ژاپن و در سفید پوستان اروپایی است و بسیار نادر می باشد. فنوتیپ های بیماران OCA4 پوست رنگ پریده، مو سفید یا زرد یا قهوه­ای و چشم آبی- خاکستری مات همراه با اختلالات چشمی همچون کاهش بینایی، هیپوپلازی ماهیچه، دیسپلازی چشمی، رگ­های کوروئیدی غیرطبیعی و نیستاگموس را می توان نام برد. جهش­ های این ژن اولین بار در بیمار OCA ترکی پیدا شد و بعد در بیماران آلمانی، ژاپنی و کره­ ای نیز مشاهده شد.

شکل ۷: شخص مبتلا به آلبینیسم OCA4 که دارای جهش در ژن MATP می ­باشد. همانطور گه در شکل مشاهده می­شود کاهش پیگمان در پوست، مو و چشم در زمان کودکی و بزرگسالی شدت یکسانی داشته است.

در آلبینیسم چشمی – پوستی تیپ پنج (OCA5) فنوتیپ بیماران موهای طلایی، پوست سفید، همراه با اختلالات بینایی همچون کاهش بینایی، هیپوپلازی فووآ، فتوفوبی و نیستاگموس گزارش شده است.

 شکل ۸: فرد مبتلا به آلبینیسم OCA5 را نشان می دهد.

در آلبینیسم چشمی – پوستی تیپ شش (OCA6) فنوتیپ بیماران موهای طلایی که با افزایش سن تیره می­ گردد، پوست سفید، عنبیه شفاف و قهوه­ ای همراه با کاهش بینایی، فتوفوبی، نیستاگموس ملایم، هیپوپلازی فووآ و هیپوپیگمنتاسیون فاندوس می ­باشد.

شکل ۹: شخص مبتلا به آلبینیسم OCA6 که دارای موها و عنبیه قهوه ای است.

در آلبینیسم چشمی – پوستی تیپ هفت (OCA7) فنوتیپ بیماران موهای بلوند تا قهوه­ای می­ گردد، پوست رنگ پریده، عنبیه مات، نیستاگموس ، تجمع رنگدانه ها بطور پراکنده در فوکوس و هیپوپیگمنتاسیون فاندوس می ­باشد.

شکل ۱۰: دختر مبتلا به آلبینیسم OCA7 می باشد.

راه های تشخیص:

آزمایش اپتالمواوژیک[26] برای تشخیص کاهش رنگدانه های شبکیه همراه با رگ های خون کورویدال (OCA1) و هیپوپلازی فووآ مورد استفاده قرار می گیرد. سنجش میزان بینایی و استفاده از آزمایش انکوباسیون پیاز مو [27] برای سنجش فعالیت آنزیم تیروزیناز نیز روش مناسبی برای افتراق تیپ های مختلف این بیماری از هم می باشد.

شکل ۱۱: قسمت a فاندوس فرد مبتلا به آلبینیسم و قسمت b فاندوس چشم طبیعی را نشان می دهد.

نمونه گیری از پوست و پیاز مو و مشاهده آن با میکروسکوپ الکترونی که راه معمولی برای تشخیص بیماری نمی باشد ولی روش دقیقی است. آزمایش اولتراستراکشن پوست که حضور ماکروملانوزوم ها در پوست که اختصاص به OCA1 می باشد، تشخیص این نوع بیماری را میسر می سازد[4]. آنالیز مولکولی برای یافتن جهش در ژن های مذکور روش دقیقی برای تشخیص این بیماری و تیپ های آن از هم می باشد که به روش های تشخیصی دیگر برتری دارد. آنالیز توالی یابی ژن تیروزیناز تشخیص صحیح و دقیق تیپ های مختلف آلبینیسم را از هم میسر می سازد که این تست بیشتر برای شناسایی افراد ناقل ژن معیوب مورد استفاده قرار می گیرد. تست مولکولی برای تمامی ژن های مذکور می تواند راه تشخیصی دقیقی باشد و بدنبال آن تشخیص قبل از تولد از طریق آنالیز مستقیم جهش DNA از پرزهای کوریونی میسر می ­باشد[5].

مشاوره ژنتیک:

ریسک وقوع مجدد در هر بارداری برای والدینی که بچه مبتلا به بیماری آلبینیسم چشمی - پوستی با توارث اتوزوم مغلوب دارند، 25% می باشد. در صورتی که یکی از والدین مبتلا به بیمار آلبینیسم چشمی - پوستی با توارث اتوزوم مغلوب باشد و همسر او نیز ناقل ژن بیماری باشد، به احتمال 50% در هر بارداری احتمال فرزند بیمار می رود(مانند غالب کاذب[28]). 

تشخیص قبل از تولد با توالی یابی DNA جنین که از نمونه های آمنیوسنتز و CVS بدست آمده است، امکان پذیر می باشد که بسته به نوع تیپی که در آن خانواده مشاهده شده است، ژن آن تیپ از بیماری در جنین بررسی می کنند. با فتوسکوپی (یک روش با ریسک بالا) از پوست جنین بیوپسی تهیه می کنند و فقدان ملانین در ملانوسیت پوست مورد بررسی قرار می گیرد. این روش یک روش تهاجمی و توصیه نمی گردد.

در مورد بیماران آلبینیسم توصیه به مراقبت از پوست با اجتناب کردن از در معرض خورشید ماندن برای مدت طولانی برای محافظت از پوست در برابر اشعه UV و کاهش ریسک ملیگنانسی[29] می شود. استفاده از لباس های مناسب و کرم های ضد آفتاب توصیه می گردد. برای مراقبت از چشم استفاده از عینک های آفتابی برای فتوفوبی و عینک های مناسب برای اصلاح دوربینی، نزدیک بینی و آستیگماتیس و جراحی برای اصلاح انحراف بینایی توصیه می گردد.

 

[1] Oculocutaneous albinism

[2] Ocular albinism

[3] Hermansky-Pudlak syndromes

[4] Chediak-Higashi syndrome

[5] Null

[6] Leaky

[7] Pink-eye dilution gene

[8] Tyrosinase-related protein-1 gene

[9] Fovea

[10] Black-browneumelanin

[11] Red-blond pheomelanin

[12] Tyrosinase-related protein 1

[13] Tyrosinase-related protein 2

[14] Melanosomal membrane protein

[15]Temporal fibers

[16] Alternating strabismus

[17] Hyperopia

[18] Myopia

[19] Amishalbinism

[20] Xanthous albinism

[21] Yellow-red pheomelanin

[22] Eumelanin

[23] Hypermetropia

[24] Posterior embryotoxon

[25] Hypopigmented streaks

[26] Ophthalmologic examination

[27] Hair bulb incubation assay

[28] Pseudodominance

[29] Malignancy