آلکاپتونوریا 

این بیماری یک اختلال تک ژنی با الگوی وراثت اتوزومال مغلوب[1] می باشد که میزان بروز[2] آن 1 در 250000 تا 1 در 1000000 تولد در جهان تخمین زده می شود. آلکاپتونوریا به وسیله گارود به عنوان یک اختلال متابولیسم مادرزادی در اوایل قرن بیستم شرح داده شد. در نهایت وی با مطالعاتی که بر روی بیماران آلکاپتونوریا و خانواده هایشان کرد این ایده که اختلالات مادرزادی متابولیسمی نتیجه نقص یک آنزیم است، را ارائه کرد. این نظر بعدها پایه گذار فرضیه یک ژن یک آنزیم شد. بروز این بیماری در هر دو جنس برابر است ولی فنوتیپ بیماری در مردان شدیدتر می­ باشد.

شکل ۱: مسیر متابولیکی اسید آمینه در افراد سالم و مبتلا به آلکاپتونوریا

ژنتیک بیماری

جایگاه کروموزومی ژن دخیل یعنی ژن هموژنتیسات ۱و۲-دی اکسیژناز (HGD) لوکوس 3q21-23 می باشد. 90% بیماران دارای جهش بد معنی هستند ولی جهش های بی معنی و اینترونیک که موجب تغییر چارچوب خواندن می­ گردند، نیز مشاهده شده است. ژن HGO انسانی در قارچ آسپرژیلوس نیدولانس کلون شد. این ژن پروتئین 445 اسید آمینه­ ای که دارای همولوژی بالایی با ژن Aspergillus hmgA است، را کد می­ کند. بیان بالا HGO در پروستات، روده کوچک، کلون و کبد با نورترن بلات به اثبات رسیده است. این ژن دارای 14 اگزون می باشد و حدود 60 kb از ژنوم را در بر می ­گیرد. پلی مورفیسم های مختلفی در این ژن وجود دارد. این ژن یک پروتئین 49973 دالتونی با 445 اسید آمینه ­ای که یک دایمر متشکل از دو تریمر که ایجاد یک هگزامر کاربردی می­ کند، را کد می نماید. اغلب جهش­ های بیماری­ زا در اگزون­های 3، 6، 8 و 13 قرار دارند.

شکل ۲: محل قرارگیری لوکوس ژن HGD در کروموزوم ۳

در بحث همبستگی ژنوتیپ-فنوتیپ[3]، می­ دانیم که کبد انسان روزانه ۱/۵ کیلوگرم اسید هموژنستیک را بوسیله آنزیم اسید هموژنستیک اکسیداز تجزیه می­ نماید. برای بروز علایم بیماری باید آنزیم فعالیت خود را تا 99% از دست دهد. تنوع در میزان فعالیت آنزیم در رابطه با میزان ارتباط ژنوتیپ با فنوتیپ به روشنی مشخص نیست. مطالعه اثر جهش­ های متفاوت بر روی میزان فعالیت آنزیم مذکور انجام گرفت که نشان داد، جهش­ هایی که کاهش متعادل فعالیت آنزیم را در پی دارند، همیشه با بروز همراه نیست.

علایم بالینی

بیماران آلکاپتونوریا معمولا در ظاهر قابل تشخیص نمی باشند. ادرار آن ها در صورت که در مجاورت هوا باقی بماند، تیره می گردد. ادرار این بیماران حاوی مقدار زیادی مواد قلیایی[4] است که علت تیرگی آن در زمان مجاورت در هوا می باشد. در بیماران مبتلا به آلکاپتونوریا هیچ نشانه ای در سنین کودکی یا بالغین جوان، مگر در موارد نادر، دیده نمی شود. در سنین بالاتر پیگمان های روی صلبیه یا غضروف گوش مشاهده می گردد که به آن ها اکرونوز گفته می شود. پراکندگی گسترده ای این پیگمان ها در نواحی غضروف گوش، صلبیه و بافت های پیوندی مشاهده می شود. پیگمان ممکن است در جراحی با در معرض هوا قرار گرفتن بافت ها سریعا ظاهر شوند. این پیگمان ها می توانند در سرتاسر پوست از جمله چانه، پیشانی، زیر بغل و ناحیه تناسلی و همچنین در بیماران بزرگسال آرتریت اکرونوزیک[5] نیز مشاهده شوند. در برخی از این بیماران روماتوئید آرتریت به علت وجود یک دوره حاد التهابی مشاهده می شود. کاهش حرکت مفاصل و آنکیلوزها[6] معمولا در پی واکنش های التهابی بوجود می آیند. ممکن است فضای دیسک های بین مهره ای دچار رسوب کلسیم گردد، حتی گاهی فیوژ شدن مهره ها که به آن اصطلاحا تظاهر نی مانند می گویند، نیز دیده می شود. در مقایسه با بیماری روماتوئید استئوفیت یا کلسیفیکیشن کمتری وجود دارد. میانگین این ضایعات حدوداً 8 سانتی متر هستند. در مقایسه با استئوآرتریتیک بیشترین صدمه ها در دو ناحیه کفل و شانه می گذارند که معمولا با اکرونوز همراه است، البته در اتصال ساکروایلیاک دیده نمی شود. در حالیکه در استئوآرتریتیک مفاصل دچار صدمه شده اند و کلسیفیکیشن وتر ها را در بر گرفته است. در بیماران مبتلا به آلکاپتونوریا آتریتیس می توان موجب بستری شدن حتی احتیاج به صندلی چرخ دار را موجب گردد. ناراحتی های قلبی در بیماران مبتلا به آلکاپتونوریا بسیار شایع می باشند. التهاب دریچه های میترال و آئورتی ممکن در کالبدشکافی دیده شود. آماس آئورتیک یا کلسیفیکیشن دریچه های میترال و آئورت معمولا وجود دارد. انفارکتوس میوکارد که معمولا موجب مرگ می گردد در پی کلسیفیکیشن رگ های قلبی ایجاد می شود. همچنین در سنین بالاتر بیماران دچار سنگ کلیه هم می­ گردند. بروز علایم همچون اکرونوز و مشکلات اسکلتی عضلانی از سن 30 سالگی رخ می­ دهند.

شکل ۳: اکرونوز در صلبیه چشم و لاله گوش

بیماری­زایی

هموژنتیسیک اسید یک میان واکنش طبیعی در کاتابولیسم اسید آمینه های آروماتیک فنیل آلانین و تیروزین می باشد. تجمع این ماده بر اثر نقص در فعالیت هموژنتیسیک اسید اکسیداز می باشد. این آنزیم در کبد و کلیه پستانداران وجود دارد. این آنزیم هموژنتیسیک اسید به مالیل استواستیک تبدیل می نماید که نهایتا به فوماریک و استواستیک تبدیل می گردد. در این بیماران هموژنتیسیک اسید به بنزوکئوینن استیک اسید تبدیل می گردد که منومر های تشکیل دهنده پیگمان های پلی مر اکرونوتیک می باشند.

 

شکل ۴: در بیماران مبتلا به آلکاپتونوریا هموژنتیسیک اسید به بنزوکوینن استیک اسید که منومر پلی مر های سیاه هستند، تبدیل می گردد.

روش تشخیص

ادرار بطور طبیعی حاوی گلوکز نمی باشد، بنابراین تست ادرار فقط با استفاده از گلوکز اکسیداز، قادر به شناسایی آلکاپتونوریا می باشد. هموژنتیسیک اسید، نقره ی درون شیره محلول کلودین عکاسی را احیا می کند. هموژنتیسیک اسید با استفاده کروماتوگرافی کاغذی نیز قابل شناسایی است که اغلب در ادرار و ارگانیک اسید پیدا می شود. برای اندازه گیری مقدار آن از روش کروماتوگرافی HPLC استفاده می شود. یک بالغ مبتلا به آکندروپلازیا روزانه 8-4 گرم اسید هموژنتیسیک دفع می گردد. ترکیبات دفع شده در بیماران در پلاسما خون شان بسیار کم یافت می گردد. البته مقدار ایزوتوپ های پایدار پلاسما این بیماران که با استفاده از کروماتوگرافی گازی استاندارد اندازه گیری شده است، بیشتر از پلاسمای فرد طبیعی می باشد. در عکس های رونتگنوگرافی[7] استئوآتریتیس متعددی در این بیماران دیده می شود. با آنالیز جهش DNA روی سلول های جنین از نمونه های آمنیوسنتز و CVS نوع جهش مسبب بیماری در ژن مذکور مشخص می گردد و می توان در سایر اعضا خانواده وجود این جهش را چک کرد.

شکل ۵: نمونه ادرار (Aقبل و (Bبعد ا ز اضافه شدن هیدروکسید سدیم

شکل ۶: عکس رادیولوژی مهره­ های کمر از پهلو یک بیمار مبتلا به آلکاپتنوریا که کاهش فضای دیسک و اسکلیوزیس را نمایش می­دهد.

مدیریت بالینی

استفاده از ترکیبات کاهنده مانند اسکوربیک اسید که مانع اکسید شدن هموژنتیسیک اسید به بنزوکوینن استیک اسید می شود اما موجب کاهش میزان هموژنتیسیک اسید در ادرار بیماران نمی گردد ولیکن تمایل تیره شدن ادرار بیماران را در مجاورت هوا کاهش می دهد. هموژنتیسیک اسید مهارکننده رشد سلـول هـای کنـدروسیـت مفاصـل انسـان می باشد که اسید اسکوربیک می تواند با تشکیل C-هموژنتیسیک اسید مانع اتصال هموژنتیسیک اسید به بافت های همبند شده و از اثرات منفی آن بر روی مفاصل جلوگیری کند.

درمان

درمان با 2- (2- نیترو 4- تری فلورومتیل بنزویل) 1،3- سیکلوهگزاندیون یا NTBC(نیتیسینون) موفقیت آمیز می باشد. این ماده مهارکننده 4- هیدروکسی فنیل پیروات دی اکسیژناز است که تولید کننده هموژنتیسیک اسید می باشد NTBC در درمان تیروزینمیا تیپ I نیز موفقیت آمیز هست. بـرای درمان آتریتیـس اورتوپدی توصیه می­ گردد. حدود 50% بیماران به جراحی کفل، زانو و شانه احتیاج پیدا می­ کنند.

 

[1] Autosomal recessive

[2] Incidence

[3] Genotype-phenotype correlation

[4] Alkali

[5] Ochronotic arthritis

[6] Ankyloses

[7] Roentgenographic

هتروژنی آللی یا موتاسیونی [1] به حالتی گفته می شود که جهش های متفاوت در یک ژن موجب ایجاد یک بیماری ژنتیکی شوند که در اکثر بیماری های ژنتیکی با توارث اتوزومال مغلوب می توان آن را مشاهده کرد. بعنوان مثال در بیماری های

• تالاسمی آلفا 
• تالاسمی بتا

در اینگونه بیماری های ژنتیکی شما می توانید شاهد هتروزیگوت مرکب [2] یعنی ایجاد یک بیماری با توارث اتوزومال مغلوب با جهش های متفاوت در یک ژن باشید.

[1] Allellic or mutational heterogeneity

[2] Compound Hetrozygotes

هتروژنی لوکوسی [1] یا هتروژنی ژنی به این معناست که جهش در ژن های متفاوت با لوکوس های متفاوت موجب یک اختلال ژنتیکی یکسان شوند. این پدیده در بیماری های ژنتیکی بسیاری قابل مشاهده است به عنوان مثال:

• آلبینیسم
• ناشنوایی حسی - عصبی
• رتینیت پیگمنتوزا

در بیماری های ژنتیکی که دارای هتروژنی لوکوسی هستند پدیده دیگری به نام هتروزیگوت های دوگانه [2] دیده می شود که به این معناست که فرد دارای جهش های هتروزیگوت در لوکوس های متفاوت می باشد. این حالت در زمانی رخ می دهد که والدین وی دارای یک اختلال ژنتیکی با توارث اتوزومال مغلوب ولی به علت جهش در ژن های متفاوت باشد.

 

[1] Locus Heterogeneity

[2] Double Heterozygotes

آلبینیسم (زالی)

آلبینیسم جزء گروه بیماری های ارثی دارای نقص در سنتز ملانین می باشد که منجر به کاهش رنگدانه ای مادرزادی می گردد. در صورتیکه پوست، مو و چشم ها را در بر گیرد به آن آلبینیسم چشمی - پوستی[1] و در صورتیکه فقط محدود به چشم ها شود به آن آلبینیسم چشمی[2] گویند. در آمریکا تخمین زده شده است که از هر 17000 نفر یک نفر مبتلا به آلبینیسم می باشد.

بیماری آلبینیسم دارای هتروژنتی ژنی می باشد که بر این اساس به دو دسته تقسیم می گردد. دسته اول آلبینیسم چشمی - پوستی (OCA) فنوتیپ معمول برای یک اختلال ژنتیکی مغلوب نقص در سنتز ملانین است. جهش ها در 12 ژن موجب این فنوتیپ می شود. جهش در این ژن ها موجب کاهش سنتز ملانین در ملانوسیت ها می گردد. آلبینیسم چشمی - پوستی که فقط پوست و چشم درگیر می کند به آلبینیسم چشمی - پوستی نوع یک (OCA1) به سه گروه OCA1A, OCA1B, OCA1ts، آلبینیسم چشمی - پوستی نوع دو OCA2 آلبینیسم چشمی - پوستی نوع سه OCA3، آلبینیسم چشمی - پوستی نوع چهار OCA4، آلبینیسم چشمی - پوستی نوع پنج OCA5، آلبینیسم چشمی - پوستی نوع شش OCA6 و آلبینیسم چشمی - پوستی نوع هفت OCA7 طبقه بندی می شود. تیپ های نامعمول آلبینیسم چشمی - پوستی با بروز پیچیده ای مانند هرمانسکی- پودلاک[3] سندرم هاوچدیاک- هیگاشی سندرم[4] را می توان نام برد.

دسته دوم آلبینیسم چشمی به دو نوع، آلبینیسم چشمی نوع اول (OA1) که دارای توارث وابسته به X مغلوب است و آلبینیسم چشمی با توارث اتوزومال مغلوب (AROA) تقسیم می شوند.

ملانین یک رنگدانه محافظ در برابر نور در پوست می باشد. UV نور خورشید را جذب می نماید و از تخریب پوست جلوگیری می کند. پوست طبیعی در برابر نور خورشید رنگدانه ملانین پوست را افزایش می دهد. بیماران مبتلا به آلبینیسم برای سوختگی آفتاب دارای ریسک بالاتری هستند.

شکل1: مسیر متابولیکی سنتز ملانین از تیروزین را نشان می دهد.

ژنتیک بیماری:

عامل بیماری OCA1 جهش های ژن تیروزیناز (TYR) واقع بر 11q14.21 می باشد. تیپ های مختلفی از این جهش ها (بد معنی، بی معنی و تغییر چارچوب) وجود دارند که موجب OCA1A و OCA1B می شوند. در تیپ OCA1A که آلبینیسم تیروزیناز منفی (آنزیم کاملا غیر فعال) است در اثر جهش های نال[5] ژن تیروزیناز می باشد. بیش از 100 جهش در طول این ژن گزارش شده است. هتروزیگوت های مرکب حاصل از جهش های مختلف والدین نیز موجب این بیماری می شوند.

در تیپ OCA1B تیروزیناز با فعالیت کم که ناشی از جهش های لیکی[6] در ژن تیروزیناز می باشد دیده می شود. در این تیپ زرد آلبینیسم 5-10% فعالیت آنزیم تیروزیناز وجود دارد که ناشی از جایگزینی باز در این ژن است که موجب کاهش فعالیت آنزیم شده است. 

OCA1st در این تیپ از بیماری آنزیم تیروزیناز نسبت به دما ناپایدار می باشد و موجب کاهش فعالیت طبیعی آنزیم می گردد. اولین بیماری که با این تیپ گزارش شد دارای یک جهش بد معنی در ژن آنزیم تیروزیناز بود.

OCA2 آلبینیسم با فعالیت طبیعی تیروزیناز، جهش های ژن رقت چشم صورتی[7] یا ژن P که در جایگاه کروموزومی 15q11-13 قرار دارد را مسئول این فنوتیپ می دانند. همولوگ این ژن در موش ژن رقت چشم صورتی یا ژن P نام دارد. این منطقه تغییر یافته در سندرم های پرادرویلی و آنجلمن حذف شده است که گویا رابطه نزدیک بین OCA2 با سندرم های پرادرویلی و آنجلمن می باشد.

OCA3 یا آلبینیسم قهوه ای حاصل جهش در ژن پروتئین یک وابسته به تیروزیناز[8] (TRP1) واقع در 9p23 می باشد. این ژن همولوگ ژن قهوه ای در موش است. جهش در این ژن موجب سینرژیستیک با پلی مورفیسم یا جهش های با فعالیت کاهش یافته در OCA1 یا OCA2 می شوند.

OCA4 حاصل جهش در ژن MATP واقع در 5p13.2 می باشد که دارای 7 اگزون است و حدودا 40 kb از DNA ژنومیک را در بر می­ گیرد. پروتئین MATP 530 اسید آمینه­ ای شامل 12 دومین ترانس ممبرن می­ باشد که توالی و ساختار بسیار شبیه ترانس ممبرن­ های ساکاروز گیاهی است که در سلو­ل­ های ملانوزومال مشاهده می­ شود.

OCA5 نتیجه اختلال واقع در 4q24 می باشد که هنوز ژن آن ناشناخته است.

OCA6 نتیجه جهش در ژن SL24A5 واقع در15q21.1 می باشد.

OCA7 نتیجه جهش در ژن C10ORF11 واقع در 10q22 می باشد.

بیماریزایی:

ملانین یک رنگدانه محافظ کننده در برابر نور خورشید در پوست می باشد که اشعه UV موجود در نور خورشید را جذب می نماید و از تخریب پوست جلوگیری می کند. در پوست طبیعی در برابر نور خورشید میزان ملانین افزایش می یابد تا از تخریب پوست جلوگیری نماید اما در بیماران مبتلا به آلبینیسم این توانایی وجود ندارد و میزان آفتاب سوختگی را افزایش می دهد. نتیجه فقدان ملانین در طول تکوین چشم هیپوپلازی فووآ [9] و تغییرات ارتباطات عصبی مابین شبکیه و مغز می باشد. در مسیر متابولیکی ملانین یک سری واکنش وجود دارد که تیروزین را به دو تیپ ملانین ایملانین سیاه-قهوه ای[10] و فئوملانین قرمز-بلوند[11] تبدیل می نمایید. تیروزیناز یک آنزیم اصلی در مراحل تبدیل کننده تیروزین به ملانین می باشد و همچنین مسئول تبدیل تیروزین به DOPA و سپس به دوپاکوینون که در پی آن به ایملانین یا فئوملانین می باشد. در بیماران مبتلا به آلبینیسم چشمی- پوستی در اثر جهش در این ژن پروتئین تیروزیناز در شبکه آندوپلاسمی باقی می ماند و تخریب می­ گردد و در نتیجه بیوسنتز ملانین دچار اختلال می ­شود.

دو آنزیم دیگر که در ایجاد ایملانین درگیر می باشند عبارتند از پروتئین وابسته یک به تیروزیناز[12](TRP1,DHICA oxidase) و پروتئین وابسته دو به تیروزیناز[13](TRP2, dopachrome tautomerase). جهش در TRP1 موجب بیماری OCA3 و در TRP2 ایجاد آلبینیسم نمی نماید. پروتئین P یک پروتئین غشایی ملانوزومال[14] که اعتقاد بر این است که انتقال دهنده تیروزین برای سنتز ملانین می باشند. جهش در ژن P موجب ایجاد بیماری OCA2 می گردد.

تکوین سیستم بینایی وابستگی زیادی به وجود رنگدانه ملانین دارد. مسیریابی اشتباه مسیر های رتینوگنیکولات که نتیجه غیرطبیعی بودن تقاطع فیبر های عصبی بینایی است. پراکندگی نور در چشم باعث احساس ترس از نور و کاهش بینایی می شود. نور تخریب شبکیه را تشدید می کند و موجب کاهش بینایی می گردد. هیپوپلازی فووآ فاکتور اصلی کاهش دید در این بیماران می باشد.

شکل 2: مقایسه ساختار تقاطع فیبرهای تمپورال[15] در چشم طبیعی و بیمار مبتلا به آلبینیسم

علائم بالینی:

پوست، مو و چشم بی رنگ در اثر عدم سنتز ملانین علامت شاخص بیماری است که ممکن در آلبینیسم چشمی مشهود نباشند. کاهش توانایی بینایی به علت هیپوپلازی فووآ، عنبیه مات در اثر کاهش رنگدانه های عنبیه، رگ های کوروئیدی آشکار به علت کاهش پیگمان های شبکیه، ترس از نور به علت غیر طبیعی بودن رنگدانه های عنبیه، مسیرهای غیر طبیعی بینایی در اثر کیاسما غیر طبیعی فیبرهای عصبی بینایی، انحراف چشم متناوبی[16]، دوربینی[17]، نزدیک بینی[18] و استیگماتیسم در این بیماران معمولا مشاهده می شود.

شیوع آلبینیسم چشمی - پوستی تیپ یک (OCA1) حدوداً 1 در 40000 نفر می باشد. در بیماری OCA1A فنوتیپ همانند OCA تیروزیناز منفی کلاسیک می باشد. فرم غالب این بیماری است. مو و پوست سفید بدون اسمر و عنبیه آبی و مات (که با افزایش سن تیره نمی شود)، هیپوپلازی فووآ، دارای خطر آفتاب سوختگی و سرطان پوست، کاهش توانایی بینایی کمتر از 400/20، ترس از نور و نیستاگموس در این تیپ نیز مشاهده می شوند.

شکل ۳: نوزاد مبتلا به آلبینیسم چشمی و پوستی تیپ OCA1A 

به آلبینیسم چشمی - پوستی یک B(OCA1B) موتانت زرد تیپ OCA یا آمیش آلبینیسم[19] و یا اکسانتوس آلبینیسم[20] نیز اطلاق می گردد. در این تیپ درجات رنگدانه های پوست از کمترین مقدار تا نزدیک به پوست طبیعی متغییر می باشد. رنگدانه های پوست، مو و چشم با افزایش سن بیشتر می شوند. همین طور لک های پوستی در اثر نور خورشید در این بیماران مشاهده می شود. رنگدانه مو زرد در سال های اولیه زندگی به فئوملانین قرمز- زرد[21] در مو، چشم و پوست تبدیل می گردد. کاهش بینایی با افزایش سن اصلاح می شود.

شکل ۴: دو فرزند مبتلا به آلبینیسم OCA1B یک خانواده را نشان می دهد که در فرزند اول رنگدانه های پوست، مو و چشم با افزایش سن بیشتر شده است و رنگ موی او به قرمز تغییر رنگ پیدا کرده است. در فرزند نوزاد خانواده علایم بیماری شدیدتر قابل رویت می باشد.  

آلبینیسم حساس به دما (OCA1st) یک زیر تیپ OCA1B می باشد. موتاسیون در ژن تیروزیناز که باعث ایجاد یک آنزیم تیروزیناز حساس به دما می گردد. فعالیت آنزیم تیروزیناز حساس به گرما حدوداً 25% فعالیت آنزیم تیروزیناز طبیعی را در دمای 37 سانتیگراد دارا می باشد. مو در دست ها و پا ها (نواحی سرد تر بدن) تیره و در زیر بغل و فرق سر سفید می باشد. رنگدانه در دوران جنینی در این بیماران وجود ندارد زیرا دمای بدن جنین بالا است.

شیوع تقریبی آلبینیسم چشمی - پوستی تیپ دو (OCA2) یا آلبینیسم چشمی - پوستی تیروزیناز مثبت 1 در 15000 نفر می باشد. این تیپ از بیماری دارای فنوتیپ های متغییری است. درجات متفاوتی از فقدان رنگدانه حتی وجود رنگدانه به مقدار پوست طبیعی، فقدان رنگدانه سیاه (ایوملانین[22]) در پوست، مو و چشم در هنگام تولد، تکوین آهسته رنگدانه با افزایش سن، افزایش رنگدانه که موجب اصلاح بینایی می گردد در این بیماران مشاهده می شود.

شکل ۵: شخص مبتلا به آلبینیسم OCA2 آفریقا جنوبی که دارای جهش در ژن P می­ باشد. وی دارای موهای قهوه­ای روشن و پوست روشن همراه با نیستاگموس است.

آلبینیسم چشمی - پوستی تیپ سه (OCA3) که قبلا به آن آلبینیسم چشمی - پوستی قرمز/خرمایی گفته می شد. شیوع آن مشخص نشده است. فنوتیپ آن در بیماران آفریقایی مو و پوست قهوه ای روشن، عنبیه آبی- قهوه ای می باشد. فنوتیپ چشم در این بیماران با علائم رایج مانند عنبیه مات، نیستاگموس، استرابیسم یا هیپوپلازی فووآ همراهی ندارد. فنوتیپ این نوع بیماری در سفید پوستان اروپایی و آسیایی ها ناشناخته است.

شکل ۶: نوزاد مبتلا به آلبینیسم چشمی و پوستی تیپ OCA3 می باشد.وی دارای موهای قهوه­ای و کاهش پیگمان­های پوست است.

آلبینیسم چشمی – پوستی تیپ چهار (OCA4) دارای شیوع 1 در 85000 در ژاپن و در سفید پوستان اروپایی است و بسیار نادر می باشد. فنوتیپ های بیماران OCA4 پوست رنگ پریده، مو سفید یا زرد یا قهوه­ای و چشم آبی- خاکستری مات همراه با اختلالات چشمی همچون کاهش بینایی، هیپوپلازی ماهیچه، دیسپلازی چشمی، رگ­های کوروئیدی غیرطبیعی و نیستاگموس را می توان نام برد. جهش­ های این ژن اولین بار در بیمار OCA ترکی پیدا شد و بعد در بیماران آلمانی، ژاپنی و کره­ ای نیز مشاهده شد.

شکل ۷: شخص مبتلا به آلبینیسم OCA4 که دارای جهش در ژن MATP می ­باشد. همانطور گه در شکل مشاهده می­شود کاهش پیگمان در پوست، مو و چشم در زمان کودکی و بزرگسالی شدت یکسانی داشته است.

در آلبینیسم چشمی – پوستی تیپ پنج (OCA5) فنوتیپ بیماران موهای طلایی، پوست سفید، همراه با اختلالات بینایی همچون کاهش بینایی، هیپوپلازی فووآ، فتوفوبی و نیستاگموس گزارش شده است.

 شکل ۸: فرد مبتلا به آلبینیسم OCA5 را نشان می دهد.

در آلبینیسم چشمی – پوستی تیپ شش (OCA6) فنوتیپ بیماران موهای طلایی که با افزایش سن تیره می­ گردد، پوست سفید، عنبیه شفاف و قهوه­ ای همراه با کاهش بینایی، فتوفوبی، نیستاگموس ملایم، هیپوپلازی فووآ و هیپوپیگمنتاسیون فاندوس می ­باشد.

شکل ۹: شخص مبتلا به آلبینیسم OCA6 که دارای موها و عنبیه قهوه ای است.

در آلبینیسم چشمی – پوستی تیپ هفت (OCA7) فنوتیپ بیماران موهای بلوند تا قهوه­ای می­ گردد، پوست رنگ پریده، عنبیه مات، نیستاگموس ، تجمع رنگدانه ها بطور پراکنده در فوکوس و هیپوپیگمنتاسیون فاندوس می ­باشد.

شکل ۱۰: دختر مبتلا به آلبینیسم OCA7 می باشد.

راه های تشخیص:

آزمایش اپتالمواوژیک[26] برای تشخیص کاهش رنگدانه های شبکیه همراه با رگ های خون کورویدال (OCA1) و هیپوپلازی فووآ مورد استفاده قرار می گیرد. سنجش میزان بینایی و استفاده از آزمایش انکوباسیون پیاز مو [27] برای سنجش فعالیت آنزیم تیروزیناز نیز روش مناسبی برای افتراق تیپ های مختلف این بیماری از هم می باشد.

شکل ۱۱: قسمت a فاندوس فرد مبتلا به آلبینیسم و قسمت b فاندوس چشم طبیعی را نشان می دهد.

نمونه گیری از پوست و پیاز مو و مشاهده آن با میکروسکوپ الکترونی که راه معمولی برای تشخیص بیماری نمی باشد ولی روش دقیقی است. آزمایش اولتراستراکشن پوست که حضور ماکروملانوزوم ها در پوست که اختصاص به OCA1 می باشد، تشخیص این نوع بیماری را میسر می سازد[4]. آنالیز مولکولی برای یافتن جهش در ژن های مذکور روش دقیقی برای تشخیص این بیماری و تیپ های آن از هم می باشد که به روش های تشخیصی دیگر برتری دارد. آنالیز توالی یابی ژن تیروزیناز تشخیص صحیح و دقیق تیپ های مختلف آلبینیسم را از هم میسر می سازد که این تست بیشتر برای شناسایی افراد ناقل ژن معیوب مورد استفاده قرار می گیرد. تست مولکولی برای تمامی ژن های مذکور می تواند راه تشخیصی دقیقی باشد و بدنبال آن تشخیص قبل از تولد از طریق آنالیز مستقیم جهش DNA از پرزهای کوریونی میسر می ­باشد[5].

مشاوره ژنتیک:

ریسک وقوع مجدد در هر بارداری برای والدینی که بچه مبتلا به بیماری آلبینیسم چشمی - پوستی با توارث اتوزوم مغلوب دارند، 25% می باشد. در صورتی که یکی از والدین مبتلا به بیمار آلبینیسم چشمی - پوستی با توارث اتوزوم مغلوب باشد و همسر او نیز ناقل ژن بیماری باشد، به احتمال 50% در هر بارداری احتمال فرزند بیمار می رود(مانند غالب کاذب[28]). 

تشخیص قبل از تولد با توالی یابی DNA جنین که از نمونه های آمنیوسنتز و CVS بدست آمده است، امکان پذیر می باشد که بسته به نوع تیپی که در آن خانواده مشاهده شده است، ژن آن تیپ از بیماری در جنین بررسی می کنند. با فتوسکوپی (یک روش با ریسک بالا) از پوست جنین بیوپسی تهیه می کنند و فقدان ملانین در ملانوسیت پوست مورد بررسی قرار می گیرد. این روش یک روش تهاجمی و توصیه نمی گردد.

در مورد بیماران آلبینیسم توصیه به مراقبت از پوست با اجتناب کردن از در معرض خورشید ماندن برای مدت طولانی برای محافظت از پوست در برابر اشعه UV و کاهش ریسک ملیگنانسی[29] می شود. استفاده از لباس های مناسب و کرم های ضد آفتاب توصیه می گردد. برای مراقبت از چشم استفاده از عینک های آفتابی برای فتوفوبی و عینک های مناسب برای اصلاح دوربینی، نزدیک بینی و آستیگماتیس و جراحی برای اصلاح انحراف بینایی توصیه می گردد.

 

[1] Oculocutaneous albinism

[2] Ocular albinism

[3] Hermansky-Pudlak syndromes

[4] Chediak-Higashi syndrome

[5] Null

[6] Leaky

[7] Pink-eye dilution gene

[8] Tyrosinase-related protein-1 gene

[9] Fovea

[10] Black-browneumelanin

[11] Red-blond pheomelanin

[12] Tyrosinase-related protein 1

[13] Tyrosinase-related protein 2

[14] Melanosomal membrane protein

[15]Temporal fibers

[16] Alternating strabismus

[17] Hyperopia

[18] Myopia

[19] Amishalbinism

[20] Xanthous albinism

[21] Yellow-red pheomelanin

[22] Eumelanin

[23] Hypermetropia

[24] Posterior embryotoxon

[25] Hypopigmented streaks

[26] Ophthalmologic examination

[27] Hair bulb incubation assay

[28] Pseudodominance

[29] Malignancy

 

 

جابجایی[1]انتقال ماده ژنتیکی از یک کروموزوم به کروموزوم دیگر است. جابجایی متقابل زمانی اتفاق می افتد که یک شکست در هر کدام از دو کروموزوم رخ دهد و قطعات آنها با هم مبادله و کروموزوم های جدیدی ایجاد نمایند. جابجایی رابرت سونی[2] نوع خاصی از جابجایی متقابل است که در آن نقاط شکست در یا نزدیک سانترومر دو کروموزوم آکروسانتریک قرار می گیرد.

 

جابجایی متقابل

یک جابجایی متقابل شامل شکست در حداقل دو کروموزوم و تبادل قطعات آنها است. معمولا عدد کروموزومی 46 حفظ می شود و اگر قطعات مبادله شده تقریبا هم اندازه باشند، تنها بوسیله مطالعات دقیق نواربندی کروموزومی یا FISH قابل شناسایی خواهند بود. در کل جابجایی های متقابل برای هر خانواده ناقل آن اختصاصی هستند اما بدلایل ناشناخته، جابجایی متقابل متعادل در بازوهای بلند کروموزوم های 11 و 22 نسبتا شایع هستند. شیوع کلی جابجایی متقابل در جمعیت عمومی تقریبا 1 در 500 می باشد.

تفکیک در میوز

اهمیت جابجایی های متعادل در رفتار آنها در میوز نهفته است، یعنی زمانی که می توانند طوری تفکیک یابند که عدم تعادل کروموزومی زیادی ایجاد کنند. این عمل می تواند منجر به خاتمه حاملگی در مراحل ابتدایی گردد و یا اینکه به تولد کودکی با چند ناهنجاری بیانجامد. این مشکلات در میوز بدین دلیل بوجود می آیند که کروموزوم دارای جابجایی نمی توانند برای تشکیل بی والانت ها بطور طبیعی با هم جفت شوند. در عوض آنها خوشه ای به نام تتراوالانت پاکی تن شکل می دهند. نکته قابل توجه آن است که هر کروموزوم با ماده همولوگ خود در تتراوالانت هم ردیف می شود.

شکل 1: نمایشگر تتراوالانت است.

تفکیک 2:2 وقتی که کروموزوم های تشکیل دهنده تتراوالانت طی مراحل بعدی میوز 1 می خواهند جدا شوند، می توانند به چند روش مختلف تفکیک شوند. اگر کروموزوم ها به صورت یک در میان به یک گامت تفکیک یابند، گامت یک مجموعه هاپلوئید طبیعی یا متعادل را دریافت خواهد کرد و با انجام لقاح رویان یا دارای کروموزوم های طبیعی خواهد بود و یا اینکه بازآرایی متعادل خواهد داشت. اما اگر کروموزوم های مجاور باهم به یک گامت تفکیک یابند حتما گامتی حاصل خواهد شد که مجموعه کروموزومی نامتعادل را کسب کرده است.

 

شکل 2: یک مجموعه هاپلوئیدی دارای کروموزوم های طبیعی و مجموعه دیگر دارای کروموزوم های دارای جابجایی هستند.

شکل 3: هر دو مجموعه هاپلوئیدی دارای مجموعه کروموزومی نامتعادل هستند.

تفکیک 1:3 احتمال دیگر این است که سه کروموزوم به یک گامت دیگر تفکیک یابند. چنین حالتی گاها تریزومی سه گانه[3] نامیده می شود. تمام انواع تفکیک شدگی های ناجور منجر به خاتمه بارداری در مراحل اولیه بارداری می شود. متاسفانه تریزومی سه گانه نسبت به کروموزوم 22 مشتق شده (ناشی از جابجایی متقابل کروموزوم های 11 و 22) موجب بیماری شدیدی همراه با ناهنجاری های مادرزادی و مشکلات شدید آموزشی می شود.

شکل 3: تفکیک 1:3 به هر سه نوع مختلف ممکن است رخ دهد که می توان سه نوع متفاوت مونوزومی و سه نوع متفاوت تریزومی سه گانه ایجاد نماید.

ریسک جابجایی های متقابل

وقتی که با فردی ناقل جابجایی متعادل مشاوره می شود، توجه به بازآرایی ویژه موجود ضروری است تا مشخص شود که آیا بازآرایی می تواند منجر به تولد یک بچه غیر طبیعی شود یا نه. این ریسک معمولا بین 1 تا 1-% می باشد. برای ناقلین جابجایی 22:11 این ریسک 5% نشان داده شده است.

جابجایی های رابرت سونی

جابجایی رابرت سونی[4] در اثر شکست دو کروموزوم اکروسانتریک (شماره های 13 و 14 و 15 و 21و 22) در / یا نزدیک سانترومر آنها و متعاقب آن چسبیدن بازوهای بلند آنها بوجود می آید. این پدیده را ادغام سانترومری[5] نیز می گویند. بازوهای کوتاه دو کروموزوم از بین می روند، با این حال از بین رفتن آنها اهمیت بالینی ندارد زیرا آنها فقط حاوی ژن های RNA های ریبوزومی هستند و کپی های زیادی از آنها در کروموزوم های آکروسانتریک ذیگر وجود دارند. عدد کل کروموزوم ها به 45 کاهش می یابد. چون ماده ژنتیکی که حائز اهمیت باشد از بین نمی رود و با بدست نمی آید، لذا از لحاظ عملکردی یک بازآرائی متعادل می باشد. بروز کلی جابجایی های رابرت سونی در جمعیت عمومی تقریبا 1 در 1000 است که تاکنون شایغترین آنها اتصال بازوهای بلند کروموزوم 13 و 14 (13q14q) بوده است.

 

 تفکیک در میوز

مثل جابجایی های متعادل، اهمیت جابجایی رابرت سونین نیز در رفتار آنها در میوز نهفته است، به عنوان مثال یک ناقل جابجایی 14q21q گامت های با محتوای زیر را می تواند تولید کند:

در حالت اول: یک مجموعه کامل کروموزومی (یعنی یک کروموزوم 14 و یک کروموزوم 21 طبیعی) و در مقابل یک مجموعه متعادل کروموزومی (یعنی یک کروموزوم با جابجایی 14q21q)

در حالت دوم: یک مجموعه کروموزومی نامتعادل که دارای دو کروموزوم دارای دو کروموزوم دارای جابجایی و یک کروموزوم 21 طبیعی است. این گامت رویان لقاح یافته ای را بوجود می آورد که دارای سندرم داون است و در مقابل یک مجموعه کروموزومی نامتعادل دارای یک کروموزوم 14 و فاقد کروموزوم 21

حالت سوم: یک مجموعه کروموزومی نامتعادل دارای یک کروموزوم 21 و فاقد یک کروموزوم 14 و در مقابل یک مجموعه کروموزومی نامتعادل حاوی کروموزوم دارای جابجایی و یک کروموزوم 14 طبیعی 

 سه ترکیب آخر به ترتیب زیگوت های با منوزومی 21، مونوزومی 14 و تریزومی 14 بوجود می آورند که تمامی این ترکیبات در مراحل ابتدایی حاملگی محکوم به سقط هستند.

سندرم داون ناشی از جابجایی: 

 اهمیت اصلی جابجایی رابرت سونین در ایجاد استعداد برای تولد بچه های با سندرم داون است که در نتیجه به ارث بردن دو عدد کروموزوم 21 (هر کدام از یک والد) و یک کروموزوم 21 اضافی ناشی از جابجایی بوجود می آیند. عواقب بالینی آن درست مثل تریزومی 21 آزاد است. اما بر خلاف تریزومی 21 آزاد والدین بچه مبتلا به سندرم داون حاصال از جابجایی، اگر یکی از آنها ناقل بازآرایی به شکل متعادل باشد ریسک نسبتا بالاتری برای داشتن بچه های مبتلا به داون دارند.

در نتیجه انجام آنالیز کروموزومی برای یک بچه مبتلا به سندرم داون نه تنها برای تایید تشخیص بلکه برای شناسایی بچه هایی که دارای جابجایی هستند حائز اهمیت است. تقریبا در دو سوم بچه های مبتلا به سندرم داون ناشی از جابجایی به علت رخداد جدید[6] در بچه است اما در یک سوم باقی مانده، یکی از والدین ناقل خواهد بود. بستگان دیگر نیز ممکن است ناقل باشند. بنابراین لازم است برای شناسایی تمام افراد بزرگسال ناقل موجود در این خانواده ها تلاش شود، تا از خطر داشتن بچه های مبتلای بعدی آگاه شوند. این عمل را گاها ردگیری جابجایی یا تعقیب[7] می گویند.

 خطرات جابجایی رابرت سونین:

مطالعات نشان داده است که زنان ناقل هر کدام از جابجایی رابرت سونین 13q21q یا 14q21q تقریبا 10% در معرض خطر داشتن بچه مبتلا به داون قرار دارند، اما در مردان ناقل این جابجایی ها خطر بین 1-3% است. بداقبالی فرد ناقل جابجایی رابرت سونین 21q21q در این است که گامت های وی برای کروموزوم 21 یا نولی زومی و یا دی زومی است. در نتیجه تمام بارداری های یا با سقط خودبخودی همراه است و یا منجر به فرزند مبتلا به داون خواهد شد. این یکی از وضعیت های بسیار نادر است که در آن زاده ها به احتمال 50% در معرض خطر داشتن یک ناهنجاری هستند. نمونه های دیگر عبارتند از بچه های مادر مبتلا به فنیل کتنوری، والدینی که هر دو هتروزیگوت برای یک اختلال غالب اتوزومی هستند، و والدینی که هر دو در یک ژن عامل اتوزومی مغلوب هموزیگوت هستند، مثل ناشنوایی خسی عصبی.

 

[1] Translocations

[2] Robert Sonian

[3] Tertiary fusion

[4] Robertsonian translocation

[5] Centric fusion

[6] Denovo

[7] Chasing

Muenke syndrome یک بیماری است که با بسته شدن زودرس استخوان های جمجمه[1] در کودکی همراه است که بر روی شکل سر و صورت تاثیر می گذارد. این سندرم در حدود یک در هر 30000 نوزاد رخ می دهد و در حدود 8 درصد موارد کرانيوسينوستوز را شامل می شود. نام های دیگر این سندرم عبارتند از FGFR3-associated coronal synostosis و Muenke nonsyndromic coronal craniosynostosis

ژنتیک بیماری:

جهش در ژن FGFR3 در لوکوس 4p16 موجب این بیماری می گردد و توارث این بیماری اتوزومال غالب است. ژن FGFR3 کد کننده پروتئینی به نام گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست 3 می باشد که در توسعه، رشد و نگهداری از استخوان و بافت مغز نقش دارد. تنها یک جهش در ژن FGFR3 مسئول ایجاد سندرم Muenke است و آن Pro250Arg می باشد. این جهش باعث می شود که پروتئین FGFR3 بیش از حد نرمال فعالیت کند، که منجر به تداخل در رشد استخوان ها و به هم پیوستن قبل از موعد استخوان های جمجمه می گردد.

علایم بالینی:

بسیاری از افراد مبتلا به این اختلال دارای یک همجوشی زودرس در استخوان های جمجمه در امتداد درز تاجی[2] هستند که این خط رشدی از یک گوش تا گوش دیگر امتداد دارد. این همجوشی می تواند دوطرفه یا یکطرفه باشد ولی میزان رخداد دوطرفه آن بیشتر است. البته قطعات دیگر جمجمه ممکن است نیز در شکل غیر طبیعی جمجمه نقش داشته باشند. در اکثریت بیماران برجستگی تمپورال[3]، افزایش فاصله بین دو چشم، پتوزیس، استرابیسم، ابروی کمانی، پهن شدن استخوان های گونه و شکاف لب یا کام دیده می شود. حدود 5 درصد از افراد مبتلا دارایسر بزرگ[4] هستند. بعلاوه افراد مبتلا به این بیماری ممکن است دارای اختلالات خفیف در دست و پا مانند براکی داکتیلی، شست دست و پا پهن، انگشتان مخروطی و کلینوداکتیلی باشند. از دست دادن شنوایی در حدود 33 تا 100 درصد بیماران مشاهده می شود. اکثر افراد مبتلا به این بیماری از هوش طبیعی برخور دارند، اما تاخیر و ناتوانی در یادگیری ممکن است، دیده شود. علائم و نشانه های این سندرم در میان مبتلایان بسیار متفاوت است (بیان متنوع). برخی از این علایم با مبتلایان به سایر سندرم ها که با کرانيوسينوستوز همراهی دارند، همپوشانی دارند. بین 6 و 7 درصد از افراد مبتلا دارای جهش در ژن مرتبط با سندرم Muenke هیچگونه علایمی از بیماری را بروز نمی دهند(نفوذ ناکامل). نفوذ این بیماری بین زنان 87 درصد و بین مردان 76 درصد است.

شکل1: یک دختر 24 ماهه است که علایم اگزوفتالموس ملایم[5] و فلاگیو- براکی سفالی[6] در تصویر بخوبی قابل مشاهده است. 

راه های تشخیص:

CT اسکن و رادیولوژی برای ارزیابی نشانه های بیماری در جمجمه می توانند کمک کننده باشند. سونوگرافی در دوران بارداری می تواند یکی از راه های تشخیص جنین های مبتلا باشد. انجام تست ژنتیک مربوطه که بررسی وجود جهش Pro250Arg در ژن FGFR3 تست تاییدی این بیماری است.

شکل2: درز تجی هر دو طرف جمجمه بسته می باشد. 

مشاوره ژنتیک:

Muenke syndrome دارای الگوی توارثی اتوزومال غالب با نفوذ ناکامل و بیان متنوع است. اگر والدین فاقد جهش بیماری زا در ژن FGFR3 خود باشند فرزند بیمار ایشان بر ارث موزاییسم ژرم لاین در پدر و مادر و یا جهش جدید مبتلا شده است. هر فرزند فرد مبتلا به Muenke syndrome به احتمال 50٪ به این بیماری مبتلا می شود اما با در نظر گرفتن نفوذ ناکامل این بیماری این مقدار کمتر می گردد. در این خانواده ها برای حاملگی در معرض خطر تشخیص پیش از تولد توسط تست ژنتیک بر روی نمونه CVS در هفته 12 بارداری امکان پذیر است.

مدیریت بالینی:

کودکان مبتلا باید در سن 3 الی 6 ماهگی مورد جراحی ترمیمی کرانيوسينوستوز قرار گیرند. این جراحی علاوه بر بهبود ظاهر مبتلایان موجب کاهش عوارضی که در اثر افزایش فشار داخل جمجمه ای مانند تغییرات رفتاری ایجاد می شدند نیز می گردد.

 

 

[1] Craniosynostosis

[2] Coronal suture

[3] Temporal bossing

[4] Macrocephaly

[5] mild exophthalmos

[6] plagio-brachycephaly

سرطان سینه سه گانه منفی یک بیماری تهاجمی است که چالش های بالینی زیادی را در بر دارد. زیست شناسی این بیماری در مقایسه با بسیاری از سرطان های دیگر کمتر شناسایی شده است و نیاز فوری برای ابزارهای پیش آگهی های جدید و درمان آن وجود دارد. در حال حاضر، یک مطالعه جدید نشان می دهد غربالگری بیماران برای گیرنده پرولاکتین ممکن است ما یک گام در این راه به جلو ببرد.

این مطالعه کاری از محققان دانشگاه مک گیل در کانادا است، که یافته های خود را در مجله گزارش های علمی به چاپ رسانند. تشخیص سرطان سینه سه گانه منفی به این معنی است که تومور فاقد سه نوع گیرنده شناخته شده شایع که موجب رشد بیشتر تومور سرطان سینه می شوند، است. این گیرنده ها عبارتند از: گیرنده های استروژن، پروژسترون و فاکتور رشد اپیدرمی انسانی گیرنده [1]2 (HER2). حدود 15 درصد از مبتلایان سرطان سینه را سرطان سینه سه گانه منفی تشکیل می دهد. متاسفانه، آن است که معمولا با میزان بالایی از عود مجدد بیماری و بهبودی کم بیماری همراه است.

سهاد علی، استادیار طب و نویسنده ارشد این مطالعه جدید، توضیح می دهد که درمان سرطان سینه سه گانه منفی بسیار دشوار است. در مقایسه با انواع دیگر سرطان های سینه، راه های درمانی برای این نوع سرطان محدودتر است و بیماران اغلب باید تحت شیمی درمانی تهاجمی و پیش آگهی ضعیف قرار بگیرند.

مطالعات که بر روی روند سرطان سینه سه گانه منفی انجام شده است نشان می دهد که این بیماری یک بیماری نیست بلکه طیف وسیعی از سرطان های گوناگون می باشد که در بیماران مختلف متفاوت عمل می کند.به عنوان مثال، یک مطالعه که در سال 2011 بر روی بیان ژن انجام شد، پیشنهاد کرد حداقل شش زیر گروه از سرطان پستان سه گانه منفی وجود دارد.

سلول های فاقد گیرنده پرولاکتین تهاجمی تر می شوند.

پروفسور علی و همکارانش اذعان دارند که با وجود همه ی این پیشرفت ها نیاز به درک بهتر زیست شناسی سرطان سینه سه گانه منفی و مسیرهای مولکولی درگیر در آن وجود دارد.

برای این مطالعه، آنها داده های 580 زن مبتلا به سرطان سینه سه گانه منفی را آنالیز کردند و دریافتند که بیماران دارای بیان گیرنده پرولاکتین در تومورهایشان هستند بقایشان طولانی تر است.آنها همچنین دریافتند که هورمون پرولاکتین توانایی تقسیم و تشکیل تومورهای جدیدی سلول های سرطانی را کاهش می دهد. در نتیجه سرطان کمتر تهاجمی می شود. با استفاده از یک مدل حیوانی بالینی، آنها دریافتند که سلول های سرطانی در تومورهای که فاقد گیرنده پرولاکتین شدند، در مقایسه با کسانی که در تومورهایشان بیان گیرنده پرولاکتین را دارند، نه تنها تهاجمی تر هستند بلکه آنها با سرعت بیشتری تقسیم می شوند.

پروفسور علی اشاره می کند که نقش پرولاکتین در سرطان سینه هنوز به طور کامل مشخص نیست. اما این هورمون موجب محافظت مادران شیرده در برابر این بیماری می گردد. پزشکان به بیماران در معرض خطر بالای سرطان سینه مصرف این هورمون را توصیه می کنند. همچنین وی می افزاید که یافته های وی از این مطالعات حمایت می کند که پرولاکتین دارای اثر محافظتی در برابر سرطان سینه دارد. تغذیه با شیر مادر یک راه طبیعی برای تولید هورمون در مقادیر زیاد است که به خوبی می تواند خطر ابتلا زنان به این بیماری را کاهش می دهد.

در نهایت پروفسور علی بیان می کند که نتایج این مطالعه نشان می دهد که غربالگری برای گیرنده پرولاکتین مشخص کند که برای کدام بیمار درمان با پرولاکتین به تنهایی و برای کدام بیمار درمان با پرولاکتین بعلاوه شیمی درمانی ملایم سودمندتر است. ما فکر می کنیم این می تواند یک مسیر انقلابی برای پیشرفت در درمان های جدید برای سرطان سینه باشد.(1)

 

1. Lopez-Ozuna VM, Hachim IY, Hachim MY, Lebrun JJ, Ali S. Prolactin Pro-Differentiation Pathway in Triple Negative Breast Cancer: Impact on Prognosis and Potential Therapy. Scientific reports. 2016;6:30934.

 

 

[1] Human epidermal growth factor receptor 2

این بیماری در واقع یک اختلال همراه با ناهنجاری مادرزادی متعدد است که به طور عمده بر غدد و کانال های اشکی، غدد و کانال های بزاقی، گوش، دندان ها، و بخش دیستال اندام ها اثر می گذارد. بیماری Lacrimo-Auriculo-Dento-Digital Syndrome در سال 1973 برای اولین بار توسط Hollister و همکارانش توصیف شد و تاکنون 60 مورد از آن گزارش شده است. این بیماری به نام دیگر Levy-Hollister Syndrome نیز خوانده می شود. 

ژنتیک بیماری:

توارث این بیماری اتوزومال غالب است و  بیان متنوع در مبتلایان دیده می شود. جهش در ژن FGFR3 واقع در لوکوس 4p16.3، ژن FGFR2 واقع در لوکوس 10q26.13 و ژن FGF10 واقع در لوکوس 5p12 موجب این بیماری می شود. به بیان دیگر این بیماری در اثر جهش در دومین تیروزین کیناز ژن های کد کننده گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست 2 و 3 و همچنین در اثر جهش در ژن کدکننده لیگاند FGFR بوجود می آید. البته جهش در ژن FGF10 منجر به آپلازی اشکی و بزاقی غدد[1] نیز شود. (هتروژنی آللی)

صفات بالینی:

این بیماران در واقع یک اکتودرمال دیسپلازی است و دارای علایمی همچون دیسپلازی ناخن یا ناخن هایی رنگ پریده، شیاردار و ضخیم، هیپوپلازی میانه صورت یا میانه صورت کوتاه و پهن، تله کانتوس[2]،آپلازی یا هیپوپلازی غدد اشکی و کانال آن، ناتوانی در تولید اشک، نوک بینی پهن[3] و بینی با پره های بزرگ[4]، تیغه میانی غیر طبیعی[5]، فیلتروم بلند[6]، دندان های مخروطی شکل[7]، میکرودنشیا[8]، نقص در مینای دندان[9]، بی رنگی دندان ها[10]، open bite، قرارگیری نامناسب دندان ها، الیگودنشیا[11]، فقدان دندان[12]، پوسیدگی دندان[13]، ناهنجاری در غدد بزاقی[14]، هیپوتونی، قرارگیری گوش پایین تر از حد طبیعی، گوش های برجسته و به سمت جلو یا گوش خفاشی[15]، گوش فنجانی، فقدان گوش خارجی[16]، میکروتیا[17]، هلیکس پهن و ضخیم، هیپوپلازی آنتی هلیکس[18]، ناشنوایی حسی – عصبی، ناشنوایی هدایتی، سین داکتیلی، پلی داکتیلی پراگزیال[19]، کلینوداکتیلی، انگشتان دوکی شکل[20]، فقدان شست یا کوتاهی و یا هیپوپلازی در آن، شست دو شاخه یا پهن، انگشت شست سه بندی[21]، انگشت شست پا دو شاخه یا پهن، مشکل در بلع غذا[22]،کلیه منفرد، آژنزی کلیه[23]، دارای ساعد کوتاه، فقدان یا هیپوپلازی زند زیرین، سینوستوز زند زبرین و زیرین[24]، بدشکلی ریه و ژنیتال هستند.

شکل 1: پسر 13 ساله مبتلا یه LADD در قسمت A پپتور دوطرفه، تله کانتوس و بینی با پره های پهن و در قسمت B گوش فنجانی شکل با لوب بیرون زده نشان داده شده است.   

شکل 2: a) کلینوداکتیلی در انگشت پنجم مشاهده می شود. b) کوتاهی ساعد و وجود فقط سه انگشت در هر دو دست.

شکل 3: a)  هیپودونشیا و میکرودونشیا در دو فرد مبتلا

راه های تشخیصی:

در سونوگرافی جنین های مبتلا الیگوهیدروآمینوس مشاهده می شود. CT اسکن می تواند در تشخیص ناهنجاری ها آترزی های مختلف در جمجمه که موجب ناشنوایی می گردد و آترزی کوآن[25] و آترزی غدد اشکی و مجرای آن را مشاهده کرد. انجام تست ژنتیک در مبتلایان که توالی یابی ژن های FGFR2، FGFR3 و FGF10 می باشد تست تاییدی برای تشخیص این بیماری است.

شکل 3: A)  عکس CT اسکن با وضوح بالا است که اختلالات استخوان تمپورال. بخش حفرات راست و چپ پرده صماخ را در یک پسر 13 ساله نشان می دهد. در سمت راست، تنها malleus ابتدایی  دیده می شود. استخوانچه های دیگر وجود ندارد. در سمت چپ، استخوان سندانی و malleus حاضر هستند، اما آنها هر دو ابتدایی هستند. استخوان رکابی نیز در حال حاضر در این سمت وجود دارد. B) آترزی کوآن در ان دیده می شود. C) آترزی دوطرفه غدد اشکی نشان می دهد که با پیکان محل آنها مشخص شده که در فرد وجود ندارد.

مشاوره ژنتیک:

در صورتیکه یکی از والدین به این بیماری مبتلا باشد و دیگری سالم باشد احتمال داشتن فرزند مبتلا 50% است. البته در افراد مبتلا بدون هیچ سابقه خانوادگی از این بیماری جهش جدید رخداده است که به این ترتیب ریسکی برای فرزندان بعدی والدین وی در پی ندارد.

تشخیص پیش از تولد آنالیز ژن های مذکور در نمونه های CVS و آمینوسنتز است که برای زوجینی که یکی از آنها یا هر دو به این بیماری مبتلا هستند توصیه می شود. نکته ای که باید به آن اشاره کرد این است که باید مانند سایر اختلالات ژنتیکی قبل از بارداری جهش بیماری زا والدین شناسایی شده باشند تا در در زمان کوتاه تر و با دقت بیشتر بتوان سلامت جنین را مورد بررسی قرار داد.

 

[1] Aplasia of the lacrimal and salivary glands

[2] Telecanthus

[3] Broad nasal tip

[4] Flared nostrils

[5] Abnormal columella

[6] Long philtrum

[7] Tooth crown shape abnormality

[8] Microdontia

[9] Enamel hypoplasia

[10]Tooth discoloration

[11] Oligodonita

[12] Andontia

[13]Dental caries

[14]Abnormality of salivary glands

[15]Bat ear

[16]Anotia

[17]Microtia

[18]Antihelix hypoplastic

[19] Polydactyly preaxial

[20]Spindle shape

[21]Ttriphalangeal thumb

[22] Dysphagia

[23]Renal agenesis

[24] Radio-ulnar synostosis

[25] Choanal atresia

 

آکندروپلازی یک اختلال تک ژنی دارای توارث اتوزومال غالب با نفوذ کامل می باشد. 80-90% این بیماری به صورت جهش جدید و بدون هیچ سابقه فامیلی در فرد مبتلا دیده می شود. اگر در اثر موزائیسم گنادی در یکی از والدین رخ دهد می تواند موجب مبتلا شدن بیش از یک فرزند در خانواده شود. در موارد تک گیر سن بالای پدر ریسک ابتلا بیماری را افزایش می دهد. میزان شیوع بیماری بین 0/5 تا 1/5 در هر 10000 تولد و نرخ جهش در این بیماری بسیار بالا است و در بین ^5-10×1/72 و ^5-10×5/57 در هر گامت و در هر نسل تخمین زده شده است. آکندروپلازی فراوان­ترین نوع کوتولگی­ با دست و پا کوتاه می­ باشد. ویژگی­های منحصر به فرد این بیماری جثه کوچک، دست و پا کوتاه و صورتی با پیشانی برجسته و هیپوپلازی میانه صورت، انحنای زیاد ستون فقرات به سمت جلو در ناحیه کمر، محدودیت حرکت آرنج و دست سه شاخه می­ باشد.

ژنتیک بیماری:

ژن مسئول بیماری FGFR3 می باشد و در جایگاه کروموزومی 4p16 قرار دارد. در مطالعات لینکیج، همراهی آکندروپلازی و لوکوس 4p16.3 مشاهده شد. بعد از 6 ماه از اولین گزارش لینکیج عامل بیماری یعنی جهش در ژن گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست 3 (FGFR3) شناسایی شد. %98 این بیماران دارای یک جایگزینی ترانسزیشن G به A و حدود 1% جایگزینی ترانسورشن G به C در نوکلئوتید 1138 دیده می شود. این دو موتاسیون موجب قرارگیری اسیدآمینه آرژنین به جای اسید آمینه گلیسین در کدون 380 در دومین ترانسمبرانس پروتئین FGFR3 می گردد. در باقی بیماران دو جهش دیگر در این ژن که عبارتند از G375C و G346A هستند، را مسئول وقوع این بیماری می دانند.

مطالعات لینکیج با استفاده از DNA مارکرها برای ژن آکندروپلازی و هیپوکندروپلازی در ناحیه دیستال بازوی کوتاه کروموزوم 4 (4p16.3) نقشه­ برداری شد. علاوه بر این ژن ACH در لوکوس 4p16.3 با استفاده از 18مولتی­جنرییشن فامیلی[7]و  مارکر پلی­مورفیک تکرار دی­ نوکلئوتید از این ناحیه نقشه برداری شد. هیچ مدرکی دال بر هتروژنتی ژنتیکی این بیماری یافت نشد. آنالیز یک خانواده نوترکیب نشان داد که لوکوس ژن ACH ناحیه 2/5 Mb بین D4S43 و تلومر می­ باشد.

ژن FGFR3 دارای 19 اگزون می­ باشد و حدود 16/5 kb طول دارد. این ژن همولوژی بالایی از نظر ساختار با ژن Fgfr3 در موش دارد. در منطقه ´5 ژن توالی CAAT box و TATA box وجود ندارد ولی چندین جایگاه اتصال فاکتورهای رونویسی مانند SP1, AP2, KROX24, IgHC.4 و Zeste را دارا می باشد. جهش های متفاوت در ژن FGFR3 موجب فنوتیپ ­های متفاوت در بیماران می ­گردد. به عنوان مثال جهش N540K در ژن FGFR3 موجب بیماری هیپوکندروپلازی با علایم بیماری ملایم­تری در مهره ­های ستون فقرات و فنوتیپ دست ­ها می­ شود مانند نازک نی بلندتر و جهش G380R موجب علایم شدیدتر بیماری آکندروپلای می­ گردد.

شکل 1: نمای شماتیک از جهش­های گزارش شده در ژن FGFR3

 شکل2: تفاوت فنوتیپ بیماران دارای جهش G380R و N540K.

a) عکس رادیولوژی مهره­ های ستون فقرات ناحیه کمر در یک دختر هفت ساله دارای جهش G380R را نشان می دهد، همانطور که مشاهده می­ شود فاصله اینترپدیکولار[18] نسبت به یک پسر نه ساله دارای جهش N540K در شکل b کاهش یافته است. یک دختر 5 ساله دارای جهش G380R در شکل c که نسبتا نازک نی کوتاهتری از یک پسر 9 ساله دارای جهش N540K را در شکل d دارا می باشد. عکس های رادیوگرافی از یک دختر هفت ساله دارای جهش G380R در شکل e و یک دختر 18 ساله دارای جهش N540K در شکل e که دارای گردن­ ران­ های[19] کوتاه و پهن است.

بیماری­زایی:

ناحیه تکثیر کندروبلاست (سلول های نابالغ تولید کننده غضروف) در ناحیه پلاک های رشد فیزیال[9] در این بیماری درگیر می باشند. تاخیر غیرطبیعی تبدیل غضروف به استخوان موجب کوتاه شدن استخوان های توبولار و پهن شدن مهره های ستون فقرات می گردد حال آنکه استخوانی شدن غشایی (جمجمه، استخوان های صورت) تحت تاثیر قرار نمی گیرند. پلاک های رشد فیزیال دارای کلومنیزیشن[10] طبیعی ولی هایپرتروپی[11]، مرگ تدریجی[12]، آهکی شدن و استخوان شدن می باشد، بنابراین کاهش معنادار مقداری رشد مشاهده می گردد. آکندروپلازیا بیشتر نتیجه از دست رفتن مقداری تبدیل شدن غضروف به استخوان تا از شکل گیری غیرطبیعی می باشد. قطر طبیعی استخوان های فرعی با استخوانی شدن غشایی طبیعی استخوان های توبولار موجب کوتاهی و ضخیم شدن استخوان های توبولار می گردد که در نهایت باعث قامت کوتاه و نامتناسب در این بیماران می شود. در بررسی انجام شده بر روی توموگرافی­ های بیماران به این نتیجه رسیده­ اند که بین هیپوتونی و اندازه فورمن مگنوم رابطه­ ای وجود ندارد و هیپوتونی یکی از اثرات بیان پروتئین موتانت FGFFR3در مغز می­ باشد.

علایم بالینی:

تاخیر رشد در دوران جنینی و کودکی و اختلالات خواب در اثر مشکلات عصبی و تنفسی در این بیماران مشاهده می شود. مشکلات تنفسی در 75% این بیماران در زمان خواب دیده می شود که در اکثر موارد ناشی از کاهش اندازه قفسه سینه، انسداد فوقانی مجرای هوایی و در موارد نادر به علت مشکلات ستون فقرات می باشند. ناراحتی های ستون فقرات در این بیماران ناشی از کوچکی مجرای مهره های ستون فقرات می باشد که درد های ناحیه پشت، کمتر بودن حس در انگشتان دست و پا[1]، عدم تعادل[2]، فلج در قسمت پایین تنه[3] که به صورت حملاتی در هر 20 یا 30 ثانیه رخ می دهند. بر اساس بروز این مشکلات عصبی، بیماران را به چهار گروه تقسیم می کنند که عبارتند از تیپ یک با درد های ناحیه پشت، تیپ دو با شل شدن متناوبی گردشی عضلات، تیپ سه با فشردگی ریشه های عصبی، تیپ چهار با حملات ناگهانی فلج کننده. تنفس و غذا خوردن سخت، کبودی، عدم کنترل به خوبی سر که در اثر تنگی مجرای مگنوم[4] می باشند. تنگی مجرای مگنوم در ستون فقرات که باعث هيدروسفالي، خفگی در خواب و سندرم مرگ ناگهانی در کودکی و حتی در مواقعی نیز موجب هيدروسفالي در جنین می گردد. طول تنه در این بیماران طبیعی می باشد. قوز معمولا در آن ها مشاهده می شود. انحنای بیش از حد ستون فقرات در ناحیه کمر مخصوصا در کودکان نو پا دیده می شود. کفل های برجسته و شکم متورم موجب کج شدن لگن در کودکان و بزرگسالان می گردد. ویژگی های جمجمه در این بیماران عبارتند از: سر بزرگ نامتناسب، پیشانی برجسته، کاسته شدن برآمدگی بینی، هیپوپلازی وسط صورت، مجاری باریک بینی، پروگناتیسم (جلوآمدگی یک یا دو فک)، بدریختی های دهان و دندان. قسمت های فوقانی دست ها و پاها کوتاهتر از قسمت های میانی و تحتانی می باشند. انگشتان کوتاه، فرم سه شاخه ای انگشتان دست ها، پا های کوتاه و پرانتزی که به علت سستی رباط های زانو ایجاد شده اند، پوست های اضافی در ران ها در این بیماران دیده می شوند. علاوه بر آن هایپراکستنسیبیتی[5]در زانو معمولا وجود دارد اما محدودیت کشش و دوران در آرنج دیده می­ شود.

در کودکان مبتلا درد مکرر گوش میانی با امکان از دست دادن شنوایی، تاخیر در یادگیری زبان و همچنین هیپوتونی مشاهده می گردد. چاقی در این افراد موجب افزایش شدت بیماری مخصوصا در تنگی مهره های کمر و همچنین باعث افزایش مرگ با بیماری های قلبی می گردد. باروری در این بیماران طبیعی می باشد اما ریسک خطر برای زنان مبتلا در زمان حاملگی بالاتر است. مشکلات تنفسی در سه ماه سوم حاملگی افزایش می یابد. زایمان به علت کوچکی لگن، بزرگ بودن سر نوزاد مبتلا، افزایش ریسک خونریزی مغزی در زمان وضع حمل و تنگ بودن مجرای ستون فقرات برای روش بی حسی از کمر، زایمان به صورت سزارین برای این افراد توصیه می شود. این بیماران دارای هوش طبیعی می باشند اما در موقع نادری به علت هيدروسفالي و مشکلات CNS ممکن است روی هوش شان تاثیر گذارد. طول قد در مردان مبتلا 5/6 ± 131 cm و در زنان مبتلا به 5.4 ± 124 می رسد. میانگین عمر در افراد هتروزیگوت ده سال کمتر از جمعیت عمومی می باشد. آکندروپلازیا به صورت هموزیگوت دارای اختلالات تنفسی به علت بد شکلی و تخریب نخاع در قسمت بالای گردن که در اثر تنگی مجرای مگنوم، قفسه سینه است، مرگ آور می باشد. اغلب آن ها در زمان کوتاهی بعد از تولد می میرند. شدت ناهنجاری ها در عکس های رادیوگرافی افراد هموزیگوت نسبت به هتروزیگوت بیشتر و کشنده می باشند.

شکل 3: فرم سه شاخه ای در دستان یک کودک مبتلا به آکندروپلازیا. همانطور که در شکل قابل مشاهده می باشد انگشت چهارم دستان به سمت خارج منحرف شده است

روش تشخیص:

تشخیص این بیماری توسط نشانه های بالینی، در افراد مبتلا بوسیله عکس های رادیوگرافی و آنالیز موتاسیون های ژن FGFR3 انجام می پذیرد. در عکس های رادیولوژی ناهنجاری های اسکلتی همچون پیشانی برجسته، پل بینی پهن، کوچک بودن اسکلت، مگنوم فورامن کوچک، ناهنجاری های ستون فقرات مانند مهره های کوچک، فضای پهن دیسک، ناهنجاری های لگن و ناهنجاری های دست و پا قابل مشاهده است. راه های تشخیص قبل از تولد اولترا سونوگرافی و تست ژنتیک مولکولی می باشند. در اولتراسونوگرافی کاهش رشد دست ها و پا ها با طول تنه طبیعی و سر بزرگ در سه ماهه سوم قابل تشخیص می باشد که حدود یک سوم جنین های مبتلا با این نشانه قابل شناسایی هستند. در تست مولکولی قبل از تولد با نمونه CVS که از جنین گرفته می شود بطور دقیق می توان ژنوتیپ جنین مشکوک را مشخص کرد. پس از استخراج DNA از نمونه می توان با انجام PCR و استفاده از روش های RFLP و Sequencing می توان تشخیص قطعی درباره این بیماری را داد.

شکل 4: اندازه گیری ناحیه فورامینال در (A) بیمار مبتلا به آکندروپلازیا و (B) فرد سالم. همانطور که در شکل مشاهده می شود در افراد مبتلا به آکندروپلازیا این ناحیه کوچک شده است.

شکل 5: اندازه گیری ناحیه ریشه عصبی در (A) بیمار مبتلا به آکندروپلازیا و (B) فرد سالم. در این تصویر به وضوح کوچکتر بودن این ناحیه را در فرد بیمار می توان مشاهده کرد.

مدیریت بالینی:

با مساعد کردن محیط زندگی برای این بیماران می توان به مستقل زندگی کردن آن ها کمک کرد. به عنوان مثال با پایین تر قرار دادن شیرهای آب و کلید چراغ ها، استفاده از صندلی های کوتاه برای جلوگیری از آویزان شدن پاها و طراحی اسباب بازی های مناسب با انگشتان کوتاه می توان این بیماران را یاری کرد. کنترل کردن چاقی در مبتلایان نیز توصیه می­ گردد.جلوگیری از آپنه با استفاده از آدنوئیدکتومی[13]، در صورت پایداری گرفتگی تنفسی از Continuous positive airway pressure- CPAP و bilevel positive airway pressure- BiPAP در کلینیک و در مورد نادری هم احتیاج به تراکتومی نیز می­ باشد. درمان با هورمون رشد تاثیر کوتاه مدتی بر سرعت و میزان رشد دارد. هیدروسفالی در مبتلایان موجب ونتریکومگالی[14] می­ گردد که نیاز به جراحی برای کاهش عوارض هیدروسفالی دارند. برای کیفوز نیاز به حمایت های مناسب در زمان نوزادی است و استفاده از ارتوز توراککوبوساکرال[15] در دوران کودکی توصیه می­ گردد. بهره­ گیری از جراحی برای مبتلایانی دارای کیفوز که از زمان کودکی مورد حمایت قرار نگرفته­ اند انجام می­ گیرد. عمل­ های جراحی برای کاهش فشار بر روی نخاع در ناحیه گردن، لامینکتومی[16] ، استئوتومی[17] و دراز کردن استخوان­های بلند برای این بیماران انجام می­ پذیرد اما عمل­های غیر ضروری به علت ریسک بالقوه داروهای بیهوشی در مبتلایان توصیه نمی­ شود[11]. درمان عفونت­های مکرر گوش میانی برای جلوگیری از ناشنوایی در بیماران انجام می ­پذیرد.

 

[1]Lower extremity sensory changes

[2] Incontinence

[3] Paraplegia

[4]Magnum

[5] Hyperextensibility

[6] Immunoprecipitation

[7] multigenerational families

[8] mitogen-activated protein kinase

[9] Physeal growth plates

[10] Columnization

[11] Hypertrophy

[12] Degeneration

[13] Adenoidectomy

[14] ventriculomegaly

[15] thoracolumbosacral orthosis

[16] laminectomy

[17] osteotomy

[18] interpedicular distance

[19] femoral necks

 

وراثت اتوزومال غالب

صفت اتوزومی غالب یک صفت مندلی یا تک ژنی است که در حالت هتروزیگوت بروز می کند یعنی در فردی که هم آلل طبیعی و هم آلل جهش یافته دارد. اغلب یک بیماری یا صفت بالینی با این توارث را می تواند در نسل های متوالی یک خانواده مشاهده کرد. به این نوع توارث انتقال عمودی نیز می گویند و هرگاه در شجره نامه ای انتقال آن از پدر به پسر مشاهده شود این توارث تایید می گردد.

شکل1: توارث انتقال عمودی در این شجره نامه بخوبی مشاهده می شود.

ریسک ژنتیکی

50% از گامت های فرد مبتلا دارای صفت جهش یافته و 50% دیگر آن دارای آلل طبیعی است. یعنی هر فرد مبتلا به احتمال 50% دارای فرزند بیمار خواهد شد.

شکل2: انواع گامت ها در والد مبتلا به بیماری اتوزومالی غالب و والد سالم را نشان می دهد.

پلیوتروپی

صفات اتوزومی غالب ممکن است فقط یک عضو یا بخشی از بدن مبتلا سازند مانند کاتاراکت مادرزادی. اما معمولا بیماری اتوزومی غالب به روش های مختلف در سیستم بدن بروز می یابد. یعنی یک ژن دو یا چند اثر فنوتیپی مشخص و متفاوت ایجاد می کند که به این حالت پلیوتروپی می گویند. به عنوان مثال افراد مبتلا به توبروس اسکلروزیس علایمی همچون مشکلات در یادگیری، صرع، وجود راش به نام آدنوما سباسئوم[1] و فیبروم زیر ناخن[2] که بیماران می توانند تمامی این صفات داشته باشند یا هیچ علامتی بروز ندهند.

 

شکل3: جهش در ژن FGFR2 می تواند موجب علایم فوق در اندام های مختلف گردد.

بیان متنوع

خصوصیات بالینی اختلالات اتوزومی غالب ممکن است از یک شخص به شخص دیگر حتی در یک خانواده تنوع زیادی نشان دهد که به این حالت بیان متنوع[3] می گویند. در تیپ اتوزومی غالب بیماری کلیه پلی کیستیک برخی از افراد مبتلا در ابتدای بزرگسالی دچار نقص کلیوی می شوند ولی برخی دیگر کیست های کلیوی کمی دارند که اثری بر روی عملکرد کلیه نمی گذارند.

شکل4: این عکس مربوط به دو فرد مبتلا یه نوروفیبروماتوز تیپ 1 است که با وجود جهش های یکسان در ژن نوروفیبرومین دارای بیان متنوع هستند.

کاهش نفوذ

برخی از افراد ناقل جهش بیماری زا با توارث اتوزومال غالب هیچگونه علایم بیماری را بروز نمی دهند. که به این حالت کاهش نفوذ[4] یا پرش از یک نسل[5] گفته می شود. عقیده بر این است که کاهش نفوذ نتیجه تاثیر ژن های دیگر بر ژن های بیماری و یا برهمکنش این ژن با عوامل محیطی است. به این فرد که با وجود دارا بودن آلل بیماری زا با توارث اتوزومال غالب علایم بیماری بروز نمی دهد عدم نفوذ[6] می گویند. در بیماری تریچر کولینز کاهش نفوذ پذیری در شجره نامه بیمار ممکن است بارها اتفاق بیافتد.

شکل5: مادر و فرزند هر دو به بیماری تریچر کولینز مبتلا هستند و دارای جهش یکسان در ژن TCOF1 هستند ولی مادر هیچ یک از علایم بیماری را ندارد.

جهش جدید

در اغلب موارد افراد مبتلا به یک بیماری اتوزومال غالب دارای یک والد بیمار هستند ولی گاهی فرد بیمار هیچ گونه سابقه از این بیماری در شجره نامه خود ندارد که این حالت ناشی از جهش جدید[7] است. این پدیده در اثر بروز جهش بیماری زا در یک گامت یکی از والدین رخ می دهد مانند بیماری آکندروپلازی. با افزایش سن پدر احتمال رخداد جهش جدید در گامت ها بالاتر می رسد که ممکن است در اثر تقسیمات میتوزی مکرر سلول های بنیادی گامت های جنس نر در طول دوران تولید مثلی مردان باشد. البته گروه تحقیقاتی ویاکیز در اکسفورد با مطالعه بر روی بیماران کرانیوسینوستوزیس که ناشی از جهش در ژن FGFR2 ایجاد می شود دریافتند که جهش های کسب عملکرد سببی به سلول های بنیادی اسپرماتوگونی برتری انتخابی می دهد به طوری که سلول های جهش یافته در بیضه تجمع می یابند.

شکل6: نحوه رخداد بیماری با توارث اتوزومال غالب در خانواده ای که هیچ سابقه از این بیماری را ندارند نشان می دهد.

هم بارزی

اصطلاح هم بارزی[8] در مورد دو صفت آللی به کار می رود که هر دو آلل در حالت هتروزیگوت بروز می کنند. در افراد با گروه خونی AB هر دو آنتی ژن گروه خونی A و B روی گلبول های قرمز خون دیده می شود. بنابراین گروه های خونی A و B هم بارز هستند.

شکل 7: هم بارزی در گروه خونی انسان

هموزیگوتی در صفات اتوزومی غالب

نادر بودن اختلالات و بیماری های اتوزومی غالب به این معنی است که آنها فقط درحالت هتروزیگوتی اتفاق می افتند. اما موارد کمی از تولد نوزادان گزارش شده است که هر دو والد آنها نسبت به اختلال غالب هتروزیگوت بودند. هموزیگوتی در برخی از بیماری های اتوزومال غالب فنوتیپ شدیدتری ایجاد می کنند که ممکن است موجب مرگ بیمار نیز شوند مانند آکندروپلازی و یا موجب بروز بیماری در سن پایین تر شوند مانند هیپرکلسترولیمیای فامیلی. اما در بیماری های مانند هانتیگتون و تحلیل عضلانی میوتونیک که دارای الگو وراثتی غالب هستند افراد هموزیگوت نسبت به افراد هتروزیگوت فنوتیپ شدیدتری نشان نمی دهند. اگر افراد هتروزیگوت فنوتیپی مابین فنوتیپ هموزیگوتهای آلل های طبیعی و جهش یافته نشان دهند این وضعیت مرتبط به حالت عدم کفایت هاپلوئیدی یا جهش از دست رفتن عملکرد می باشد.

 

[1] Adenome sebaceum

[2] Subungual fibroma

[3] Variable expressivity

[4] Reduced penetrance

[5] Skipping a generation

[6] Non-penetrance

[7] New mutation

[8] Co-dominance

همی هایپرپلازی یا همی هایپرتروفی اختلالات نادری هستند که یک سمت بدن از سمت دیگر بزرگتر است. در سلول های طبیعی مکانیسمی وجود دارد که وقتی رشد سلول به حد معینی می رسد این روند را خاموش می کند. اما در همی هیپرپلازی روند رشد در یک سمت بدن ادامه می یابد و در نتیجه این سمت بدن رشد غیرطبیعی داشته و بزرگ تر خواهد شد. در هیپرتوفی بزرگ شدن اندام ناشی از افزایش تعداد سلول ها است. در هر دو این مکانیسم ها نتیجه حاصله یکسان است و آن بزرگتر شدن یک سمت از بدن می باشد. این اختلالات مادرزادی است و در بدو تولد مشاهده می شود و می تواند به صورت مستقل یا یکی از صفات بالینی یک سندرم دیده شود. در صورتی که مستقل باشد می تواند اسپورادیک یا دارای الگو توارثی اتوزومال غالب و مغلوب باشد و در صورتیکه یکی از صفات بالینی یک سندرم باشد از توارث آن سندرم پیروی می کند. این اختلال در سندرم های زیادی مشاهده می شود مانند:

Beckwith-Wedeman syndrome

Kipple Trenaunay Weber syndrome

Proteus syndrome 

بیماری بلفاروفیموزیس برای اولین بار در سال 1889 توصیف شد که صفت فنوتیپی بارز این بیماری دیسپلازی پلک می­ باشد و بیش از 200 خانواده تا­کنون گزارش شده است. برای این بیماری دو تیپ پیشنهاد شده است که تیپ اول ایجاد نازایی در زنان و تیپ دوم باعث نازایی نمی ­گردد. شیوع بیماری یک در 50000 نفر مبتلا اعلام شده است.

 

سندرم CATSHL یک اختلال ژنتیکی است که دارای علایم ماژوری همچون کامپتوداکتیلی[1]، قد بلند و ناشنوایی می باشد.

ژنتیک بیماری:

جهش در ژن FGFR3 در لوکوس 4p16 موجب این بیماری می گردد. توارث این بیماری اتوزومال غالب و اتوزمال مغلوب است.

صفات بالینی:

در 90 درصد این بیماران قد بلند، کامپتوداکتیلی در دست، اختلالات شنوایی و اسکلیوز مشاهده می شود. البته اختلالات شنوایی ممکن ناشنوایی مادرزادی باشد یا در دوران نوزادی پیشرفت کرده باشد و یا در اوایل دوران کودکی ولی به هر حال شدید و یا متوسط است. در 5 درصد بیماران High palate وجود دارد. البته عقب ماندگی ذهنی، میکروسفالی، قفسه سینه فرو رفته[2]، ستون فقرات با مهره های بلند و استئوکندروم[3] هم در این بیماران دیده می شود. علایم بیماری با سندرم مارفان همپوشانی دارد و ممکن است موجب تشخیص اشتباه گردد که با عدم وجود صفاتی همچون نزدیک بینی[4]، در رفتگی لنز[5] و اختلالات رگ آئورت می توان این بیماران را از مبتلایان سندرم مارفان تمیز داد.

 

شکل: صفات بالینی سندرم CATSHL. A) قد بلند، قفسه سینه فرو رفته و اسکلیوز. C وB) کامپتوداکتیلی در دست ها. D و E) کامپوداکتیلی در پاها. F) نمای رادیوگرافی قدامی و خلفی مهره های سینه ای و کمری که انحنای جانبی 80 درجه در مهره های کمری را نشان می دهد. G) نمای رادیوگرافی کامپتوداکتیلی دست.

راه های تشخیصی:

در عکس های رادیولوژی این بیماران می توان اختلالات قفسه سینه، کیفوز در مهره های سینه ای و کمری، ستون فقراتی با مهره های بلند با لبه های نا منظم، متافیز استخوان ران پهن[6]با استخوان توبولار بلند[7]، استئوکندروم در استخوان ران، درشت نی[8] و یا بند انگشت[9] را مشاهده کرد. در تست شنوایی سنجی[10] ناشنوایی حسی عصبی[11] دوطرفه و فقدان گسیل صوتی گوش[12] مشاهده میشود. در توموگرافی کامپیوتری[13] (تصویر برداری سه بعدی کامپیوتری) و MRI مغز، گوش داخلی و میانی دارای ساختار طبیعی هستند. تست ژنتیک با توالی یابی مستقیم ژن FGFR3 انجام می پذیرد.

مشاوره ژنتیک:

بر اساس توارثی که در شجره نامه بیمار مشاهده می شود و همین طور نتیج تست ژنتیک که جهش هموزیگوت گزارش شده است یا جهش هتروزیگوت روند مشاوره متفاوت است.

در صورتیکه الگو شجره نامه اتوزومال غالب باشد یا اینکه نتیجه تست ژنتیک جهش هموزیگوت اعلام کرده باشد، فرزندان این فرد به احتمال 50% مبتلا به این بیماری خواهند شد. حال اگر الگو توارث شجره نامه اتوزمال مغلوب باشد و یا نتیجه تست ژنتیک جهش هموزیگوت گزارش دهد، به ایشان توصیه می گردد که با افراد خویشاوند ازدواج ننماید یا اگر قصد ازدواج با یکی از نزدیکان خود را دارد و احتمال ناقل بودن وی وجود دارد و توصیه به انجام تست ناقلیت برای وی می شود و در صورت ناقل بودن وی، فرزندانشان به احتمال 50% مبتلا خواهند شد که باید مانند مورد قبلی از تست تشخیص قبل از لانه گزینی و تست تشخیص قبل ازتولد استفاده نمایند. البته افراد سالم این خانواده نیز در صورت ازدواج با نزدیکان خود باید تست ناقلیت انجام دهند.

 

[1] Camptodactyly

[2] Pectus excavatum

[3] Osteochondroma

[4] Myopia

[5] Lens dislocation

[6] Broad femoral metaphyses

[7] Long tubular shafts

[8] Tibia

[9] Phalanx

[10] Audiological exam

[11] Bilateral sensorineuralhearing loss

[12] Otoacoustic Emissions

[13] Computed Tomography

هیپو کندروپلازی یک شکل از کوتاهی قد است. در این وضعیت تبدیل شدن غضروف به استخوان (که یک فرآیند به نام ااسیفیکیشن[1] است) به خصوص در استخوان های بلند از بازوها و پاها تحت تاثیر قرار می گیرد. هیپو کندروپلازی به اختلال اسکلتی دیگری به نام آکندروپلازی شبیه است، اما فنوتیپ بیماری خفیف تر می باشد. تمامی افراد مبتلا به این بیماری کوتاه قد هستند به طوریکه قد مردان بزرگسال مبتلا در حدود 138 سانتی متر تا 165 سانتی متر و قد زنان بالغ مبتلا از 128 سانتی متر تا 151 سانتی متر می باشد. بروز هیپو کندروپلازی ناشناخته است. محققان بر این باورند که ممکن است این میزان با بروز بیماری آکندروپلازی یکسان باشد که 1 در 15،000 به 40،000 نوزادان رخ می دهد است. بیش از 200 نفر مبتلا به هیپو کندروپلازی در سراسر جهان تشخیص داده شده اند.

ژنتیک بیماری:

توارث این بیماری اتوزومال غالب می باشد. 90% این بیماران به علت جهش جدید به این بیماری مبتلا شده اند. البته سن بالای پدر در بروز بیماری با جهش جدید موثر است. در این بیماری هتروژنی لوکوسی مشاهده می شود. علت بیماری در حدود 70% این مبتلایان جهش در ژن FGFR3 است که در لوکوس p16.34قرار دارد. دو سوم این بیماران (که دارای جهش در این ژن هستند) دارای جهش 1620C-A ((Asn540Lys و یک سوم این بیماران دارای جهش C-G1620 ((Asn540Lysو موارد نادری هم دارای جهش A-C1658((Asn540Thrهستند. فرزند زوجی که یکی از والدین مبتلا به آکندروپلازی و دیگری مبتلا به هیپوکندروپلازی است که دو جهش بیماری زا به ارث ببرد، هتروزیگوت مرکب، مبتلا به فرم شدیدتری از آکندروپلازی و هیپوکندروپلازی خواهند شد.

صفات بالینی:

افراد مبتلا به هیپوکندروپلازی بازوها و پاهای کوتاه و دست و پاها پهن و کوچکی (براکی داکتیلی[2]) دارند. دیگر ویژگی های مشخصه این بیماری شامل سر بزرگ، دامنه حرکت محدود در آرنج، انحنای کمر (لوردوز)، اسکلیوز و پاهای پرانتزی است. این نشانه ها با نشانه های آکندروپلازی مشابه هستند ولی بسیار ملایمتر هستند و ممکن است تا اوایل یا اواسط کودکی غیر طبیعی به نظر نیایند. به طبع مشکلات این افراد اعم از تنگی مجرای نخاعی، كماني شدن تيبيا[3] و اختلالات انسدادی حین خواب[4] بسیار کمتر از مبتلایان به بیماری آکندروپلازی است. ناهنجاری سه شاخه در دست این بیماران دیده نمی شود. در بزرگسالان مبتلا آرتروز نادر است. برخی از مطالعات گزارش داده اند که درصد کمی از افراد مبتلا دارای معلولیت خفیف تا متوسط و همچنین مشکلات یادگیری هستند، اما مطالعات دیگر این نتایج را رد می کنند.

شکل: پدر و پسر مبتلا به بیماری هیپوکندروپلازی را مشاهده می کنید که کوتاهی دست و پا نسبت به تنه، بزرگی سر، برجستگی کپل و لودوز در آنها بخوبی مشاهده می شود. این بیماران فاقد ویژگی خاص در چهره و همین طور نشانه سه شاخه هستند.

راه های تشخیصی:

رادیولوژی یکی از روش های تشخیصی مناسب است که در آن علایمی همچون پروگزیمال کوتاه[5]و یا متوسط[6]استخوان های بلند با متافیز کاهش یافته به خصوص در استخوان های ران و استخوان تیبیا، براکی داکتیلی کاهش یافته، استخوان فمور کوتاه و پهن، ایلیا[7] مربعی شکل و کوتاه مشاهده می شوند. در برخی از بیماران علایمی مانند افزایش طول دیستال فیبولا[8]،بخش قدامی خلفی[9] کوتاه مهره های کمر، لوردوز،کوتاه شدن دیستال اولنا[10]، زائده بلند استیلوئید یا نیزه ای استخوان اولنا[11] در بزرگسالان، سقـف اسيتابولار پهن[12] دیده می شود.

تست ژنتیک که می توان درخواست آنالیز جهش های متداول اعم از 1620C-A ((Asn540Lys، A-C1658 ( (Asn540Thr و A-C1658 ( (Asn540Thrداد و یا توالی یابی اگزون 10، 13 و 15 را درخواست کرد.

شکل: a) فاصله interpedicular تغییر نکرده است و b) کوتاه شدن ملایم استخوان های بلند

مشاوره ژنتیک:

ریسک تکرار برای فرزند بعدی خانواده ای که پدر و مادر سالم هستند و موزائیسم جرم لاین در مورد والدین منفی است، 0.01% می باشد. در صورتیکه یکی از والدین به این بیماری مبتلا باشد و دیگری سالم باشد احتمال داشتن فرزند مبتلا 50% است. در صورتیکه یکی از والدین مبتلا به آکندروپلازی و دیگری مبتلا به هیپوکندروپلازی باشد احتمال مبتلا بودن فرزندشان به بیماری آکندروپلازی 25% و احتمال مبتلا بودن به بیماری هیپوکندروپلازی 25%، احتمال سالم بودن فرزند 25% و احتمال به ارث بردن هر دو آآلل بیماریزا یا هتروزیگوت مرکب 25% خواهد بود. اگر یکی از والدین مبتلا به هیپوکندروپلازی باشد و والد دیگر نیز مبتلا به هیپوکندروپلازی یا سایر اختلالات اسکلتی غالب باشد مشاوره ژنتیک بسیار پیچیده خواهد شد و مشاور با طیف وسیعی از ناهمگنی های ژنتیکی بدون داشتن اطلاعات دقیق از وضعیت فرزندان این زوجین روبرو خواهید شد.

تشخیص پیش از تولد آنالیز این ژن در نمونه های CVS و آمینوسنتز است که برای زوجینی که یکی از آنها یا هر دو به این بیماری مبتلا هستند و همین طور زوجینی که یکی مبتلا به هیپوکندروپلازی و دیگری مبتلا به دیسپلازی اسکلتی غالب دیگری است نیز توصیه می شود که علاوه بر ژن FGFR3 باید ژن دیگری هم مورد بررسی قرار گیرد. نکته ای که باید به آن اشاره کرد این است که در این شریط هم باید مانند سایر اختلالات ژنتیکی قبل از بارداری جهش بیماری زا والدین شناسایی شده باشند تا در در زمان کوتاه تر و با دقت بیشتر بتوان سلامت جنین را مورد بررسی قرار داد. البته تشخیص قبل از تولد برای جنین هایی که توسط اولتراسونوگرافی کوتاهی دست و پا تشخیص داده شده است نیز انجام می پذیرد.

مدیریت بالینی:

درمان کوتاهی قد با تزریق هورمون درمانی در کودکان مبتلا و جراحی برای افزایش طول اندام ها در مبتلایان به هیپوکندروپلازی شدید تا حدودی امکانپذیر است. اما روش جراحی یک روش تهاجمی است و نیازمند تحمل زمان نسبتا زیادی بعد از جراحی برای بازگشت توانایی حرکت است که می توان این درمان را تا زمان نوجوانی به تعویق انداخت تا بیمار با آگاهی درباره ای انجام این روش تصمیم بگیرد.

 

[1] Ossification

[2] Brachydactyly

[3] Tibial bowing

[4] Obstructive sleep apnea

[5] Rhizomelic

[6] Mesomelic

[7] Ilia

[8] Distal fibula

[9] Anterior–posterior

[10]Distal ulna

[11] Long ulnar styloid

[12] Flattened acetabular roof

این اختلال اکثرا بصورت اسپورادیک است ولی در مواردی با دو الگوی وراثت اتوزومال مغلوب و اتوزومال غالب نیز مشاهده می ­شود. میزان بروز آن 0/2 در 1000 نفر و میزان شیوع فراوانی این بیماری 1 در 40000 تولد برآورد شده است. 65% این بیماران مونث می باشند. در سال 1912، کلیپل- فایل برای اولین بار گزارش داده شد که در بیماری با گردن کوتاه، خط رویش پایین مو در پشت سر و کاهش میزان حرکت گردن به علت به هم پیوستن چند مهره گردن مشاهده گردید. امروزه اینگونه علایم را با عنوان سندرم کلیپل- فایل می­ شناسند.

ژنتیک بیماری:

جایگاه کروموزومی  ،KFS1: 8q22، KFS2: 17q21 و KFS3: 12p13.31 می باشد. ژن­های دخیل در این بیماری عبارتند از GDF6, GDF3 و MEOX1.  موتاسیون های متفاوتی در ژن GDF6 سبب ایجاد تیپ اول این بیماری با توارث اتوزومال غالب می­ گردد. این ژن کد کننده پروتئین فاکتور 6 رشد که از اجزای سوپرفامیلی فاکتورهای رشد ترانسفورمینگ بتا[9] می باشد. عملکردGdf5 ،Gdf6 و Gdf7 در شکل گیری طبیعی استخوان بویژه در اتصالات دنده ها و جمجمه ثابت شده است. موتاسیون در ژن GDF3 موجب ایجاد تیپ سوم این بیماری می­ شود. در برخی از مواردی که توارث این بیماری به صورت اتوزومال مغلوب گزارش شده استّ، جهش در ژن MEOX1  را عامل بیماری معرفی کرده­ اند. نوع جهش ­های دیده شده در ژن GDF6 جهش نقطه­ ای هتروزیگوت، جهش در ژن MEOX1 جهش نقطه ­ای هموزیگوت و جهش در ژن GFD3 جهش نقطه ­ای می باشند. بعلاوه ژن GDF6 دارای دو اگزون، ژن MEOX1 دارای سه اگزون و ژن GDF3 دارای دو اگزون است.

این سندرم دارای چهار زیر تیپ های کیلینیکی است که عبارتند از: تیپ اول، دارای پیوستگی گسترده مهره های گردنی و سینه ای و دارای توارث غالب، تیپ دوم، پیوستگی در یک یا دو مهره، اکسی پیتوآتلنتال پیوسته[14]، آنومالی های مهره های سینه ای کمتر از پیوستگی مهره های گردن سینه ای مشاهده می گردد. تیپ سوم، پیوستگی در هر دو ناحیه مهره های گردن و سینه که در ناحیه مهره های سینه کمتر مشاهده می گردد. تیپ چهارم، دارای چسبندگی مهره ­ها، آنومالی­ های دهان همراه با سندرم Wildervank و توارث وابسته به جنس می­ باشد. در تیپ های اول و سوم آنومالی های مختلف عصبی، پوستی، قلبی، ماهیچه ای، اسکلتی و دهانی مشاهده می­ شود. زایمان سخت، ناهنجاری های صورت همراه با sprengel deformity، زایده اضافی در گوش و پتریژیوم کلی[15]، ناراحتی های عصبی منجر به مرگ زودرس، نیز دیده می­ شود. در تیپ دوم، ظاهر و طول عمر طبیعی، عوارضی مانند استئوآرتریت، اتصال مهره های اطلس و اکسی پتیو، حرکت بالا مهره های فوقانی گردن باعث افزایش ریسک آسیب های عصبی با نشانه های بیماری که در دهه اول و دوم مشاهده می گردد. کوتاهی گردن باعث افزایش ریسک پیشرفت اسپوندیلوز[16] در گردن با افزایش سن می گردد. فرم­هایی از KFS وجود دارند که شامل KFS2 با توارث اتوزوم مغلوب و به علت جهش در ژن MEOX1 بر روی لوکوس کروموزومی 17q21 ایجاد می­ گردند. KFS3 با جهش در ژن GDF3 واقع بر کروموزوم 12p13 و توارث آن اتوزومال غالب می باشد. در بیماران کلیپل- فایل با آنومالی های اوروژنیتال همراهی ژن MURCS نیز دیده می شود.

علایم بالینی:

عللی که برای تنوع فنوتیپی در این بیماران ذکر شده است عبارتند از تنوع بیان در ژن های خاص، همراهی فنوتیپ ها به دلیل حذف یا به هم ریختگی قسمت بزرگ ژنی است که موجب تداخل در عملکرد چندین ژن می گردد. در سندرم کلیپل- فایل خانوادگی چسبندگی ارثی مهره های ستون فقرات بعلاوه آنومالی های ارثی دیگر مانند آنومالی های اتولارنگولوژیکال[1]، کرانیوفاسیال[2] مشاهده می گردد. در بیش از 50% بیماران گردن کوتاه و پرده دار، خط رویش پایین مو در پشت سر، کاهش میزان چرخش گردن به همراه مهره های گردنی پیوسته، مشاهده می گردد. عدم تقارن اجزای صورت، شکاف کام، کج بودن گردن، همراهی با آنومالی های انحنای ستون فقرات (در 60% موارد)، deformitysprengel (در 30% موارد) که ممکن است با هیپوپلازی شانه، شانه ثابت همراه با آنومالی های شامل دنده های پیوسته، عدم تقارن دیواره قفسه سینه، دنده های گردنی و شکاف مهره های گردنی باشد. اختلال شنوایی ( در 30% موارد)، ناهنجاری های کلیوی ( در 35% موارد) شامل آژنز[3] یک کلیه، چرخش غیر طبیعی کلیه[4] ، کلیه نعل اسبی، کلیه نابجا، لگنچه کلیه و حالب دوتایی، نقص کلیوی نیز در این بیماران مشاهده شده است. بیماری های قلبی مادرزادی (در 14% موارد)، Hemifacial microsomia، نقص لوله عصبی، پتوز[5]، سندرم گردنی- چشمی- شنوایی (Wildervanck) شامل از دست دادن شنوایی، پیوستگی مهره های گردنی، فلج یکطرفه با بولب منقبض شده (Duane syndrome) می باشد. فلج ماهیچه ای و عصبی، گردن درد، بی ثباتی بیش از حد مهره گردنی فوقانی، مشکلات عصبی در اثر ناراحتی های مستقیم آن و یا فشار[6] روی ریشه عصبی و از فشردگی طناب نخاعی مانند آنومالی های عصب گردنی، رادیوکولوپاتی[7] گردنی از درگیری ریشه عصبی، علائم حاصل از فشردگی طناب نخاعی شامل تشنج، انقباضات شدید، ضعف ماهیچه ای و فلج کامل هم دیده شده است.

شکل1: ظهور علائم عمومی سه گانه بیماری کلیپل فایل در یک پسر 10 ساله که عبارتند از گردن کوتاه، خط رویش پایین و محدودیت حرکت گردن

بیماری­زایی:

 هنوز اتیولوژی ژنتیک بیماری بخوبی شناسایی نشده است. مکانیسم بیماری اختلال در مراحل سگمنتاسیون مهره های ستون فقرات است. در حال حاضر بر این باور هستند که سندرم کلیپل- فایل و deformitysprengel ناشی از نقص در سلول­های post-otic neural crest (PONC) می­ باشد.

 روش تشخیص:

سنجش شنوایی برای اندازه گیری میزان از دست دادن شنوایی و اولتراسونوگرافی کلیه برای این بیماران انجام می­ پذیرد. عکس برداری برای بررسی پیوستگی مهره های گردن که نشانه بارز سندرم کلیپل فایل است صورت می­ گیرد که در تیپ اول با پیوستگی مهره های گردنی C2-C3 با چسبندگی مهره اطلس به ناحیه پس سری، در تیپ دوم با پیوستگی بزرگی در مهره های گردن با اتصال غیرطبیعی occipitocervical و در تیپ سوم با دو قطعه مهره ای بلاک شده بوسیله یک فضای باز دیده می­ شود. آنومالی های دیگر اسکلتی مانند مهره های پهن و عریض، فقدان فضاهای دیسک نیز دیده می­ شود. CT اسکن برای تشخیص ریشه های عصبی و امپینگمنت طناب نخاعی با استئوفیت مناسب می­ باشد. MRI برای ارزیابی ناپایداری و ریسک مشکلات عصبی مانند ناپایداری مهره ها، فشردگی نخاع، سیرنگومیلی[8] کاربرد دارد.

شکل 2: deformity sprengel در شانه چپ یک دختر 3 ساله بیمار با چسبندگی مهره­ های گردن در تصویر CT اسکن بخوبی قابل مشاهده است.

مشاوره ژنتیک:

در اتوزومال غالب احتمال وقوع مجدد در صورتیکه یکی از خواهران یا برادران مبتلا باشند افزایش نمی یابد زیرا که این بیماری اکثرا به علت جهش جدید رخ می­ دهد، مگر اینکه یکی از والدین مبتلا به این اختلال باشند. در مورد توارث اتوزومال مغلوب این بیماری هر دو والد ناقل هستند و در هر بارداری به احتمال 25% فرزند مبتلا خواهند داشت. تشخیص قبل از تولد چسبندگی مهره ها با روش اولتراسونوگرافی که بسیار سخت می باشد توصیه نمی گردد و روش PND به این والدین توصیه می شود. این بیماران باید برای ناراحتی های کلیوی، قلبی و آنومالی های شنوایی تحت درمان قرار گیرند. توصیه به استفاده از گردنبند طبی، انجام حرکات کششی و استفاده از داروهای مسکن می گردد. انجام جراحی برای اصلاح sprengel deformity نیز برای این بیماران انجام می گیرد. برای درمان مشکلات حرکتی گردن و مشکلات ستون مهره­ ها و اصلاح اسکولیوز از جراحی می­توان بهره برد.

 

[1] . Otolaryngological abnormalities

[2] . Craniofacial abnormalities

[3] . Agenesis

[4] . Malrotation

[5] . Ptosis

[6] . Impingment

[7] Radiculopathy

[8] Syringomyelia

[9] . the transforming growth factor-beta superfamily

[10] . Growth differentiation factor-6

[11] . Philtrum

[12] . Micrognathia

[13] . Brachydactyly

[14] Occipitoatlantal fusion

[15] Pterygiumcolli

[16] Spondylosis